Лассара Маккартан, MVB, MRCVS, Королевская школа ветеринарных исследований («Школа Дика»), Эдинбургский университет, Великобритания.
Дэвид Арджил, BVMS, PhD, диплом ECVIM-CA (онкология), MRCVS, Королевская школа ветеринарных исследований («Школа Дика»), Эдинбургский университет, Великобритания
КЛЮЧЕВЫЕ МОМЕНТЫ
- Наиболее распространенные опухоли полости рта у собак — это злокачественная меланома, плоскоклеточный рак, фибросаркома
и акантоматозная амелобластома.
- При новообразованиях в полости рта прогностически значимы клиническая стадия, локализация и гистологическая степень опухоли, а возможности терапии определяются эффективностью хирургического лечения
и лучевой терапии.
- При обследовании по поводу опухолей полости рта важно провести аспирацию из дренирующих нижнечелюстных лимфатических узлов и визуализирующее исследование органов грудной клетки.
- Наиболее распространенной опухолью полости рта у кошек является плоскоклеточный рак; эта опухоль трудно поддается лечению, и прогноз ее неблагоприятный.
Введение
Рак полости рта часто встречается как у кошек, так и у собак, причем у собак чаще — у них он составляет 6% всех опухолей (1), а у кошек — 3% (2). Наиболее распространенные опухоли полости рта у собак — это злокачественная меланома, плоскоклеточный рак, фибросаркома и акантоматозная амелобластома. У кошек из опухолей полости рта чаще всего диагностируют плоскоклеточный рак, реже — фибросаркому полости рта. В нашей статье мы представим общий обзор данных по злокачественным опухолям полости рта и орофарингеальной области у собак и кошек, а также опишем часто развивающиеся при этих опухолях клинические признаки, соответствующие диагностические исследования, современные варианты лечения и прогноз.
Диагностический подход и определение стадии опухоли
В большинстве случаев заболевание проявляется объемным образованием в ротовой области; однако владельцы часто не замечают у животного поражения в полости рта, особенно если они расположены в ее задней части.
Типичными клиническими признаками являются дурной запах изо рта, повышенное слюноотделение, дисфагия, потеря зубов, потеря веса, боль при открывании рта и (реже) экзофтальм или асимметрия морды. Какие-либо специфические паранеопластические проявления опухолей полости рта не описаны.
Диагностическое обследование животного, у которого выявлено объемное образование в полости рта, должно включать тщательный сбор анамнеза и клиническое обследование с последующим определением диагноза, и стадии поражения. Опухоли полости рта обычно диагностируют гистопатологически, для чего требуется широкое иссечение поражения с биопсией, проводимое под общим наркозом. Вначале можно получить образцы для цитологического исследования, но поражения полости рта часто сопровождаются вторичным воспалением, инфекцией и некрозом, и цитологические данные нередко могут оказаться диагностически незначимыми. Поражения полости рта, как правило, хорошо кровоснабжаются, и до проведения биопсии необходимо обеспечить адекватный гемостаз. При электрокаутеризации образец может повредиться, поэтому этот метод следует использовать только для гемостаза после иссечения поражения лезвием или его пункционной биопсии. Чтобы избежать отсева опухолевых клеток в нормальную кожу, при проведении биопсии всегда следует ограничиваться полостью рта, не повреждая вышележащий слой кожи. Во время начального диагностического обследования допускается проведение резекции небольших повреждений (особенно расположенных в слизистой губ) с лечебными целями, но проводить биопсию с иссечением при более обширных поражениях не рекомендуется (3).
Вначале обеспечивают общую анестезию, которая помимо облегчения проведения биопсии позволяет тщательно осмотреть полость рта. Необходимо внимательно осмотреть глотку, миндалины и твердое нёбо, а также края поражения. Затем проводят рентгенографию области рта или компьютерную томографию (КТ) головы для оценки выраженности поражения. КТ позволяет оценить ее более детально, и ее можно использовать для точного анализа локализации и распространенности опухоли, а также для выявления лизиса подлежащей кости. Применение специализированных методов визуализации позволяет оценить хирургическую резектабельность местно-распространенного поражения и выбрать наилучший хирургический доступ, а также оценить вероятность обеспечения широкой резекции в пределах здоровых тканей. Кроме того, можно провести исследование с контрастированием дренирующих лимфатических узлов. КТ позволяет также планировать лучевую терапию, если хирургическая резекция невозможна или если владелец отказался от ее проведения.
При дополнительном определении стадии обычно проводят аспирацию из дренирующего челюстного лимфатического узла, если он пальпируется (даже если при пальпации он будет признан нормальным), а также аспирацию из миндалин (если они при осмотре признаны патологически измененными). Региональными считают поднижнечелюстные, околоушные и средние заглоточные лимфатические узлы, однако пальпируются, как правило, только поднижнечелюстные узлы. Для выявления отдаленных метастазов необходима визуализация органов грудной полости в виде либо рентгенографии органов грудной клетки в трех проекциях, либо КТ всей грудной полости.
Таблица 1. Клиническая классификация стадий опухолей полости рта (по системе ВОЗ).
Стадии новообразований полости рта у собак можно оценивать в соответствии с клинической классификацией стадий опухолей полости рта, предложенной Всемирной Организацией Здравоохранения (ВОЗ) для примененияу человека (табл. 1), и такую оценку рекомендуется проводить обязательно, поскольку при опухолях полости рта, особенно при злокачественной меланоме, клиническая стадия заболевания прогностически значима.
Злокачественные опухоли полости рта обычно протекают местно-агрессивно и (кроме злокачественной меланомы) имеют низкий или средний метастатический потенциал. В основном они развиваются у животных старше 8 лет и обычно всегда сопровождаются лизисом костей. У некоторых пород — кокер-спаниелей, немецких овчарок, немецких короткошерстных легавых, веймаранеров, золотистых ретриверов, гордон-сеттеров, миниатюрных пуделей, чау-чау, боксеров — риск развития опухолей полости рта повышен (3).
Все опухоли полости рта лечат в основном хирургически и облучением. Объем иссечения при хирургическом лечении определяют, исходя из локализации и размера опухоли. В большинстве случаев требуется резекция кости, и об этом необходимо сообщить владельцу, чтобы не ограничивать себя в возможностях более активной местной резекции опухоли. Обычно функциональные и косметические исходы после мандибулэкгомии (сегментарной или односторонней), максиллэктомии (сегментарной) или орбитэктомии весьма благоприятные, и владельцы остаются удовлетворены результатом. При большинстве опухолей полости рта для местного лечения считается достаточным оставить поля размером 2 см; при каудальном расположении опухоли или ее распространении за срединную линию нёба соблюсти это ограничение может быть очень сложно.
Можно начать лечение с лучевой терапии, как по лечебному, так и по паллиативному протоколу, или провести ее в качестве дополнения к неполному или пограничному хирургическому иссечению опухоли полости рта. При определении протокола лечения у каждого пациента необходимо проанализировать биологическую активность данного типа опухоли и оценить реакцию опухоли либо по общему объему поражения, либо по данным микроскопии.
Опухоли полости рта у собак
Злокачественная меланома
Злокачественная меланома — наиболее распространенная у собак опухоль полости рта, на ее долю приходится 30-40% всех злокачественных новообразований ротовой полости. Обычно она развивается у собак старше 10 лет, у особей мелких пород (особенно у кокер-спаниелей), а также у собак с темной пигментацией слизистых оболочек (4). Новообразование может развиваться в любом участке полости рта; в порядке убывания частоты оно обнаруживается на деснах, губах, языке, твердом нёбе (5). Примерно в 2/3 случаев опухоль пигментирована/рис. 1), ав 1/3 — беспигментная; как правило, она изъязвляется и часто поражает кости. Данные гистопатологического исследования при меланоме полости рта могут оказаться неинформативными, и эту опухоль часто ошибочно диагностируют как малодифференцированную саркому или карциному. В качестве специфического маркера меланомы используется иммуногистохимический маркер Melan-A (4), однако с увеличением степени дифференциации опухоли его чувствительность снижается (3).
Рис. 1. Пигментная меланома на нижней челюсти собаки.
Эти опухоли имеют местно-агрессивное течение и обладают высоким метастатическим потенциалом. Обычно они метастазируют в региональные лимфатические узлы (до 74% случаев) и в легкие (до 67% случаев). Определение стадии опухоли по системе ВОЗ при злокачественной меланоме у собак прогностически значимо, причем наиболее значимым показателем является размер опухоли. Частота метастазирования зависит от размера, локализации и стадии опухоли. Другие неблагоприятные прогностические факторы включают неполное иссечение по краям хирургического поля, неблагоприятную локализацию (каудальные отделы нижней челюсти и ростральные отделы верхней челюсти), митотический индекс > 3, лизис кости (5), и высокий уровень белка ki-67 (маркер, выявленный недавно) при определении в биоптате (6). И хирургическое лечение, и лучевая терапия, как правило, позволяют достичь отличного контроля местнораспространяющейся опухоли. Трудности при лечении этого новообразования связаны с ограничениями доступных в настоящее время системных методов терапии и с риском гибели вследствие отдаленного метастазирования опухоли.
В случае недоказанного отдаленного метастазирования стандартным методом лечения считают хирургическую резекцию объемного образования, проводимую с широким иссечением в пределах здоровых тканей. В большинстве случаев хирургическая операция оказывается быстрым и финансово приемлемым методом, часто позволяющим добиться излечения. В случае неполного/узкого поля хирургического иссечения или вместо резекции массивной опухоли, при которой операция нецелесообразна, может быть проведена лучевая терапия. В этом случае используют гипофракционированные протоколы с назначением доз по 6-9 Гр еженедельно в суммарной дозе 24-36 Гр; они позволяют достичь отличных исходов в отношении местного контроля поражения.
Считается, что злокачественная меланома относительно высокоустойчива к химиотерапии. Для системной терапии и/или сенсибилизации к лучевой терапии наиболее часто используют препараты платины. Потенциально эффективными считают карбоплатину и мелфалан, но документально описанная общая частота достижения ответов составляет менее 30% (3).
Прогноз при злокачественной меланоме у собак неблагоприятный. При I стадии меланомы стандартное лечение, включая хирургическое, лучевую терапию и химиотерапию, обеспечивает медианную выживаемость, равную 12-14 месяцам, и большинство собак умирают не от местного рецидивирования, а от метастатических поражений (5). Это послужило основанием для проведения в настоящее время исследований по применению системной терапии в отношении вторичного метастазирования. Одним из таких потенциально эффективных методов лечения считают иммунотерапию, и в некоторых странах у собак при меланоме полости рта лицензировано применение вакцины к ДНК. Вакцина направлена на человеческий белок—так называемую тирозиназу, содержащуюся в раковых клетках человека, собак и других видов животных. Вакцинация стимулирует выработку тирозиназы в организме собаки, в результате чего иммунная система реагирует на белок, который затем связывается с тирозиназой, содержащейся в клетках меланомы (7). Вакцину вводят внутрикожно каждые 2 недели; курс лечения состоит из 4 введений с последующими ревакцинациями каждые 6 месяцев. Это дорогостоящий метод, но он вызывает лишь незначительное количество побочных эффектов.
Рис. 2. Левосторонний плоскоклеточный рак миндалины (ПКР) у собаки. Обратите внимание на выраженный латеральный рост и прилегающее объемное образование на ножке в каудальных отделах глотки
При меланоме кожи, полости рта и глаз выявлена избыточная экспрессия ЦОГ-2 — это позволило предположить, что при лечении такой злокачественной опухоли могут быть эффективны НПВП (8). Проводятся исследования экспрессии KIT (трансмембранного рецептора тирозинкиназы) при злокачественной меланоме и его использования в качестве мишени для противораковых препаратов. Исследования потенциальной роли ингибиторов тирозинкиназы при лечении этой опухоли только начинаются.
Плоскоклеточный рак
Плоскоклеточный рак (П КР) — вторая по распространенности опухоль полости рта у собак, выявляемая в 17-25% случаев (3). Под этим диагнозом объединены два различных заболевания: ПКР миндалин и нетонзиллярный ПКР. В целом прогноз для не тонзиллярного ПКР благоприятный, особенно при мелких размерах и ростральной локализации поражения. Эти опухоли обычно местноагрессивные, часто вызывают лизис кости, но редко метастазируют. Частота метастазирования в регионарные лимфатические узлы составляет до 10%, а отдаленное метастазирование в легкие описано в 3-36% случаев (3). ПКР миндалин (рис. 2) обладает намного более высоким метастатическим потенциалом; региональное метастазирование описано с частотой до 77% случаев, а отдаленные метастазы выявляют в 42-63% случаев (9). При этом после хирургической или лучевой терапии часто развивается местный рецидив опухоли.
При оценке нетонзиллярного ПКР, как и любой другой опухоли полости рта, важно учитывать размер и локализацию поражения; основные сложности при лечении связаны с контролем его местного распространения. Несмотря на низкий метастатический потенциал, до проведения окончательной терапии следует провести полное обследование, чтобы определить стадию поражения. Локальные опухоли можно лечить хирургически или лучевой терапией, и во многих случаях идеальным считается сочетание этих методов. Исход при поражениях нижней челюсти лучше, чем верхней. После мандибулзктомии частота рецидивирования, когда минимальная ширина иссечения в пределах здоровых тканей составляет 1 см, достигает8%, годичная выживаемость — 91 %, а медиана выживаемости — 19-26 месяцев. После максиллэктомии частота местного рецидивирования составляет 29%, годичная выживаемость—57%, а медиана выживаемости —10-19 месяцев (10). Иссечение ПКР рекомендуется проводить с удалением здоровых тканей в пределах 2 см. Если операция невозможна (из-за размера или положения опухоли) или хирургическое поле неполное или узкое, целесообразно провести окончательную лучевую терапию. Выживаемость после лучевой терапии изучали в нескольких исследованиях. В одном исследовании у 19 собак после полного курса лучевой терапии период выживаемости без прогрессирования заболевания в общем составил 36 месяцев, и типичной причиной отсутствия эффекта терапии было местное рецидивирование опухоли, а не региональное метастазирование. По данным еще одного исследования, средний интервал жизни собак при отсутствии прогрессирования заболевания и их выживаемость после полного курса лучевой терапии составили соответственно 12 и 14 месяцев (10). Локальный контроль состояния опухоли более эффективен при небольших размерах опухоли, ее ростральном расположении, при поражении нижней челюсти, а также при более молодом возрасте пациентов.
При ПКР в полости рта химиотерапия, как правило, не показана, но может использоваться при лечении собак с выявленными метастазами, при значительном объеме опухоли или при отказе владельца от хирургического лечения и/или лучевой терапии. Можно рассмотреть возможность применения препаратов платины. Наряду с химиотерапией или в виде отдельного метода терапии после отказа от проведения агрессивной терапии, при стандартном лечении применяют НПВП.
Фибросаркома
Фибросаркома полости рта (FSA) — третья по распространенности опухоль полости рта у собак. Гистопатологически эта опухоль во многих случаях абсолютно доброкачественная, и иногда ее ошибочно считают неопухолевым поражением. Однако ее биологическое развитие нередко крайне агрессивное, опухоль быстро растет и вызывает серьезное разрушение костей и деформацию лицевого скелета. Такую подгруппу опухолей часто называют FSA с биологически высокой и гистологически низкой активностью. Фибросаркомы развиваются преимущественно в твердом нёбе и верхней челюсти и, несмотря на в основном очень высокую местную агрессивность, метастазируют в регионарные лимфатические узлы и легкие только в < 30% случаев (3). Прогностически значимые факторы — это так же размер и расположение опухоли. Стандартным методом лечения этих опухолей считается многокомпонентная терапия — сочетание хирургического вмешательства и лучевой терапии. Прежде при использовании только хирургического лечения, выживаемость, как правило, не превышала одного года, однако в последующих публикациях описаны более благоприятные результаты в отношении контроля местного прогрессирования и выживаемости, чем в предыдущих сообщениях (общая выживаемость составила 24,8 месяца) (11). Это может быть связано с развитием хирургических методов лечения, а также с более широким использованием КТ до операции. При планировании резекции FSA полости рта необходимо по возможности достичь наиболее обширной резекции поражения, но, даже если обеспечить хирургическое иссечение на 2 см в пределах здоровых тканей не предполагается, от хирургического иссечения опухоли отказываться не следует (11). Лучевая терапия для опухоли большого объема считается менее идеальным методом, поскольку эту опухоль признают относительно устойчивой к облучению. Результаты улучшаются, если хирургическое лечение и лучевая терапия используются в сочетании.
Рис. 3. Акантоматозная амелобластома в верхней челюсти метиса немецкой овчарки
Поскольку общепризнано, что частота метастазирования опухоли низкая, роль химиотерапии при ее лечении полностью не определена, и основное внимание следует уделять контролю местного прогрессирования поражения.
Акантоматозная амелобластома
У собак акантоматозная амелобластома (САА) — это доброкачественная одонтогенная опухоль, или эпулид (очаг разрастания соединительной ткани на десне или в толще челюсти). Термин «эпулид» — описательный, используется для обозначения увеличивающихся поражений десны. Одонтогенные опухоли обычно считаются редкими, и в том, что касается их номенклатуры и происхождения, как и в отношении других реактивных поражений десны, мнения специалистов расходятся. Акантоматозный эпулид микроскопически сходен с амелобластомой человека. Однако по агрессивному клиническому течению, как правило, сопровождающемуся разрушением подлежащей кости (в отличие от других одонтогенных опухолей), он напоминает внутрикостную амелобластому человека. В настоящее время эту опухоль обозначают как САА, поскольку считают отдельным заболеванием, не имеющим точного эквивалента среди опухолей у человека (12).
САА наиболее часто поражает ростральный отдел нижней челюсти. Чаще всего она развивается у золотистых ретриверов, акита-ину, кокер-спаниелей и шелти (3, 12). Обычно внешне опухоль напоминает цветную капусту, имеет красный цвет и изъязвлена (рис. 3). Хотя она считается локально агрессивной, но не метастазирует; поэтому основой терапии является контроль ее местного распространения. Обычно проводят хирургическое вмешательство, включая мандибулэктомию или максиллэктомию, и частота местного рецидивирования после широкого иссечения опухоли низкая. Целесообразно провести КТ, чтобы точно определить выраженность поражения подлежащей кости (рис. 4). Можно также провести окончательную лучевую терапию, если обеспечение широкого хирургического поля маловероятно, или требуется сохранить функцию, или же в косметических целях. Установлено, что лучевая терапия обеспечивает отличный ответ с низкой (до 18%) частотой местного рецидивирования; вероятность рецидива выше при крупных опухолях (13). Еще одним вариантом лечения САА может быть введение блеомицина внутрь очагов поражения (14).
Прогноз при этом типе опухоли весьма благоприятный, и у большинства пациентов одонтогенная опухоль не влияет на смертность.
Недавно опубликовано описание менее агрессивного хирургического краевого иссечения опухоли этого типа. Вентральную кортикальную часть нижней челюсти или дорсальную часть верхней челюсти оставляют, а опухоль, прилежащий зуб и структуры пародонта удаляют. Очевидные преимущества такого подхода — уменьшение смещения нижней челюсти и улучшение смыкания зубов. В девяти клинических случаях, динамическое наблюдение за которыми велось от 3 месяцев до 5 лет, рецидивы не выявились и была отмечена высокая степень удовлетворенности клиентов (15). Для такого хирургического вмешательства были отобраны небольшие (<2 см) очаги с распространением поражения по кости < 3 мм. Эти данные могут свидетельствовать в пользу применения традиционного обширного иссечения опухоли при более крупных поражениях.
Опухоли полости рта у кошек
Плоскоклеточный рак
Это наиболее распространенный вид опухолей полости рта у кошек, на долю которого приходится около 65% всех выявляемых опухолей ротовой полости. Опухоль может развиваться на любом участке слизистой рта, включая подъязычную область, миндалины и глотку. Она отличается высокой агрессивностью локального роста и часто вызывает лизис кости. Частота метастазирования в регионарные лимфатические узлы и отдаленного метастазирования низкая: согласно оценкам — до 10%. Эпидемиологические исследования показывают, что к развитию ПКР предрасполагают различные факторы риска, но проспективных контролируемых исследований для их более точной оценки до настоящего времени не проводили (16). Средний возраст кошек в момент заболевания составляет 10-12 лет. При появлении у старой кошки каких-либо очаговых образований в полости рта следует быстро провести их биопсию, поскольку ранняя диагностика может улучшить прогноз. Во многих случаях заболевание у кошки выявляют благодаря тому, что владелец заметил появление в полости рта объемного образования. Наиболее частыми клиническими проявлениями являются усиленное слюноотделение, дурной запах изо рта и, в некоторых случаях, дисфагия. Определение стадии проводят так же, как и для опухолей полости рта у собак, с цитологическим исследованием материала из регионального лимфатического узла нижней челюсти и рентгенографией органов грудной полости в трех проекциях. Наряду с рентгенограммой полости рта, которая может быть полезна и показана для определения лизиса подлежащей кости, для более точной оценки поражения кости необходима КТ, которую следует проводить также во всех случаях, когда планируется применение агрессивных методов терапии.
Рис. 4. При КТ выявлен лизис подлежащей кости на уровне верхнего правого клыка, связанный с САА, а также обнаружен лизис части корня первого премоляра, что позволило точно спланировать объем операции
Лечить ПКР по-прежнему очень сложно, и прогноз остается серьезным. Хотя имеется возможность провести хирургическое вмешательство и лучевую терапию, медиана выживаемости очень невелика, срок выживания > 3 месяцев наблюдается редко, а годичная выживаемость ниже 10%. Однако прогноз потенциально более благоприятен при мелких и рострально расположенных поражениях, если возможно провести широкое хирургическое иссечение и/или адъювантную лучевую терапию. Медиана выживаемости после резекции нижней челюсти и радикальной лучевой терапии, направленной на излечение, достигает 14 месяцев. В большинстве случаев одно лишь хирургическое лечение не позволяет существенно увеличить время выживания, поскольку поражение локально высокоинвазивное, и обеспечить широкие поля иссечения в пределах здоровых тканей, как правило, трудно. Точно также не доказано, что паллиативная лучевая терапия в отсутствие других методов лечения позволяет значительно увеличить выживаемость. Эффективность какого-либо метода химиотерапии до настоящего времени не доказана. Ранее выявлено, что исходы улучшаются при комбинации лучевой терапии с сенсибилизаторами к облучению, но при этом отмечалось быстрое рецидивирование поражения. В недавно опубликованной статье описан протокол одновременного применения ускоренного облучения с химиотерапией. Облучение кошек проводили в 14 фракций по 3,5 Гр, в суммарной дозе 49 Гр в течение девяти дней, с одновременным внутривенным введением карбоплатины. Протокол был довольно интенсивный, но переносился хорошо, и медиана выживаемости составила 169 дней. Продолжительность жизни оказалась выше у кошек с поражениями миндалин или щеки (17).
Ключевое значение при лечении в этих случаях имеют купирование боли, рассмотрение необходимости терапии НПВС и антибактериальной терапии, а также частые оценки качества жизни.
Заключение
Этиология рака ротовой полостиу собаки кошек изучена слабо. У человека развитие наиболее распространенного вида рака ротовой полости, ПКР связано с употреблением алкоголя и курением. Как и у человека, прогностическое значение при этих опухолях у собак и кошек имеют клиническая стадия, локализация и гистологический класс опухоли, а возможности лечения связаны с хирургическими вмешательствами и лучевой терапией. Для окончательной диагностики опухоли полости рта у собак и кошек, оценки ее клинической стадии и выбора соответствующих вариантов лечения, а также для оценки прогноза в данном случае решающее значение имеет исходное диагностическое обследование. За исключением злокачественной меланомы, основной целью лечения при наиболее распространенных опухолях, как правило, является контроль местного распространения поражения. Недавние усовершенствования и разработка методов проведения лучевой терапии (рис. 5) в ветеринарии должны увеличить возможности ее применения при лечении этих опухолей и позволить внедрить ее в рамках комбинированных терапевтических подходов с использованием в соответствующих случаях как хирургического вмешательства, так и химиотерапии.
Этиология рака ротовой полости у собаки кошек изучена слабо. У человека развитие наиболее распространенного вида рака ротовой полости, ПКР связано с употреблением алкоголя и курением. Как и у человека, прогностическое значение при этих опухолях у собак и кошек