д.в.н. Якунина М.Н. Лаборатория комбинированной терапии опухолей ФГБУ РОНЦ им Блохина Н.Н, РАМН, клиника
«Биоконтроль»
Опухоли молочной железы домашних животных являются важными нозологическими формами и в структуре онкологических заболеваний и занимают второе место у собак и третье место у кошек, при этом рак молочной железы составляет более половины всех опухолей молочной железы и встречается у 90% кошек и 50% собак, часто рецидивирует и метастазирует. Поражение регионарных лимфоузлов выявляется у 40% собак и 80% кошек, гематогенное метастазирование у собак связанно с поражением легких (80%), печени (33%), селезенки, почек и надпочечников (6-7%) и, редко, костей (3%) а у кошек с поражением плевры и развитием опухолевого плеврита в 70-80% случаев. Позднее обращение и способности к инвазии, рецидивированию и полиорганному метастазированию определяет низкую продолжительность жизни животных с раком молочной железы III-IV стадий на уровне 2-5 месяцев даже после радикального хирургического лечения.
В медицинской практике для лечения рака молочной железы интенсивно применяется лекарственная противоопухолевая химиотерапия, которая используется у операбельных больных для улучшения результатов хирургического лечения в послеоперационном периоде, а также у первично-неоперабельных пациентов в предоперационном периоде. Основной целью химиотерапии является профилактика рецидивирования и метастазирования рака. Лечебный режим химиотерапии направлен на контроль роста опухоли и продление жизни пациента при метастатическом (диссеминированном) раке.
Роль химиотерапии в лечении рака молочной железы мелких домашних животных дискутируется, т.к. опыт применения этого метода недостаточен. Описано использование различных противоопухолевых препаратов с целью лекарственной коррекции состоянии, однако не систематизирован подход к выбору цитостатических агентов. Остаются неизученными возможности и подходы к противоопухолевому лекарственному лечению первично-неоперабельного рака молочной железы — местно-распространенного, диффузного, инфильтративно-отечного, а также поздних метастатических стадий болезни.
В современной медицинской практике для повышения эффективности лекарственного лечения рака молочной железы широко используются схемы на основе антациклинов (доксорубицин) и таксанов. Учитывая схожесть клинических и морфологических характеристик а так же биологического поведения спонтанного рака молочной железы человека с некоторыми формами спонтанного рака молочной железы собак и кошек актуально изучение с систематизация подходов к выбору лекарственной терапии на основе антроциклинов и таксанов для ветеринарной онкологической практики
Исследование проведено в лаборатории комбинированной терапии опухолей НИИ экспериментальной диагностики и терапии опухолей РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН, на базе клиники экспериментальной терапии НИИ Клинической онкологии РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН и ветеринарной клинике «Биоконтроль» (г. Москва) н животных со спонтанным раком молочной железы.
Послеоперационный режим лечения
Целью лечения является профилактика отдаленного метастазирования. Добавление хирургического лечения собак (п=31) с III стадией рака молочной железы системной химиотерапии с доксорубицином привело к увеличению продолжительности жизни животных в 2,5 раза по сравнению с группой хирургического лечения. Медиана продолжительности жизни составила 18,6 месяцев, при этом 1 год — 62,3%.
Выживаемость собак с раком молочной железы III стадии после комплексного лечения с доксорубицином
Срок наблюдения, месяцы | % животных | |
МПЖ | МВП | |
1 | 96,7 ± 0,03 | 96,8 ± 0,03 |
3 | 92,5 ± 0,05 | 92,7 ± 0,4 |
б | 82,4 ± 0,06 | 83,2 ± 0,07 |
12 | 62,3 ± 0,01 | 56,4 ± 0,01 |
20 | 41,7 ±0,1 | 37,1 ± 0,1 |
36 | 23,8 ±0,1 | 15,9 ±0,08 |
У кошек (п=36) с III стадией рака молочной железы, получавших послеоперационную химиотерапию доксорубицином, медиана продолжительности жизни составила 8,7 месяца, 1 год прожили 41,7% пациентов, что так же позволило существенно увеличить эффективность хирургического лечения и пролонгировать жизнь пациентов в 2-2,5 раза.
Замена в послеоперационном периоде доксорубицина таксотером у кошек (п=11) не улучшило отдаленных результатов лечения больных, хотя и несколько увеличило медиану продолжительности жизни: 1 год — 43%. Медиана продолжительности жизни была 11,7 месяцев.
Выживаемость кошек с раком молочной железы III стадии после комплексного лечения с доксорубицином или таксотером
Срок наблюдений месяцы | Доксорубицин | Таксотер | ||
п | % | п | % | |
МПЖ | МВП | МВП | МПЖ | |
1 | 100 ±0,01 | 96,8 ± 0,03 | 100 | 100 |
3 | 89,7 ±0,05 | 90,1 ± 0,05 | 89 ±11,7 | 95 ±11,7 |
6 | 67,9 ± 0,08 | 68,9 + 0,08 | 67 ±17,1 | 89 ±17,1 |
12 | 41,7 ±0,1 | 33,1 ± 0,09 | 28 ±17,5 | 43 ±17,7 |
20 | 37,1 ± 0,09 | 28,9 ±0,07 | — | — |
Таким образом, результаты настоящего исследования позволяют считать, что для послеоперационного лечения рака молочной железы III стадии животных в качестве препарата 1 линии рекомендован доксорубицин в монотерапии.
Предоперационный режим химиотерапии
Назначение предоперационной химиотерапии может быть обусловлено первично-неоперабельной формой роста (диффузный рак молочной железы, инвазия опухоли в подлежащие ткани, наличие метастатического поражения кожи, рецидивный рост опухоли). Целью лечения является переведения опухоли в резектабельное состояние, снижение риска рецидива опухоли, профилактика отдаленного метастазирования.
Предоперационная химиотерапия у собак с диффузным раком молочной доксорубицином в монорежиме (n=11) не привела к выраженному клиническому эффекту лечения. Объективный эффект достигнут у 37% собак, при этом полная регрессия опухоли определена у 9% и частичная регрессия у 28% пациентов. Медиана продолжительности жизни в группе составила 5 месяцев, при этом только 22,2% собак прожили 1 года.
Дополнение предоперационного лечения у собак с диффузным раком молочной железы доксорубицином и таксотером (n=12) увеличило объективный эффект до 67%, при этом полная регрессия опухоли отмечена у 8,3% и частичная регрессия опухоли у 58,7% собак. Выраженный морфологический ответ получен у 33,8% собак, умеренный — у 16,6%. Медиана продолжительности жизни в группе составила 9,8 месяцев, при этом 1 год проживали 38,9%.
Клинико-морфологическая оценка эффективности предоперационной химиотерапии у собак с диффузным раком молочной железы
Показатели эффективности | Таксотер+Доксорубицин | Доксорубицин | |||
п | % | % | |||
Клиническая оценка | |||||
объективный эффект | 8 | 67 | 4 | 36 | |
полная регрессия | 1 | 8,3 | 1 | 9 | |
частичная регрессия | 7 | 58,7 | 3 | 27 | |
стабилизация | 4 | 33 | 5 | 46 | |
прогрессирование | 2 | 18 | |||
Морфологическая оценка (лечебный патоморфоз) | |||||
IV — степень | 0 | 0 | 0 | 0 | |
III- степень | 4 | 33,8 | 0 | 0 | |
II — степень | 2 | 16,6 | 0 | 0 | |
1 — степень | 5 | 41,6 | 5 | 45,5 | |
0 — степень | 1 | 8 | б | 54,5 | |
Таким образом, проведенные нами исследования позволяют рекомендовать комбинированную химиотерапию таксотером и доксорубицином для предоперационного лечения собак с первично-неоперабельным раком молочной железы т.к. эта схема позволяет достичь резектабельности и пролонгировать жизнь пациентов.
Использование комбинированной химиотерапии с таксотером и доксорубицином у собак с инфильтративно-отечной формой рака молочной железы (воспалительная карцинома) (п=6) не привело к выраженному клиническому эффекту, что дает основания для дальнейшего изучения лекарственной терапии этой формы опухолевого роста.
У кошек с первично-неперабельным раком молочной железы (п=11) предоперационная химиотерапия с доксорубицином привела к объективному эффекту у 18,2% кошек, во всех случаях достигнута только частичная регрессия опухоли. Полная морфологическая регрессия опухоли не получена, умеренный морфологический эффект отмечен у 55,7% кошек. Медиана продолжительности жизни составила 5 месяцев, при этом 10 месяцев прожили 38% пациентов.
Проведение у кошек с первично-неоперабельным раком молочной железы предоперационной химиотерапии с таксотером (п=13) привел к объективному эффекту у 38,5% кошек, при частичной регрессией опухоли. Выраженная морфологическая регрессия получена у 18% кошек, умеренная — у 46 пациентов. Медиана продолжительности жизни составила 6,9 месяца и 1 год прожили 37,5% пациентов.
Клинико-морфологическая оценка эффективности предоперационной химиотерапии у кошек с местно-распространенным или рецидивным раком молочной железы
Показатели эффективности | Таксотер | Доксорубицин | ||
п | % | п | % | |
Клиническая оценка | ||||
объективный эффект | 5 | 38,5 | 2 | 18,2 |
полная регрессия | б | 46,0 | 7 | 63,6 |
частичная регрессия | 5 | 38,5 | 2 | 18,2 |
стабилизация | 2 | 15,5 | 2 | 18,2 |
прогрессирование | 5 | 38,5 | 2 | 18,2 |
Морфологическая оценка (лечебный патоморфоз) | ||||
IV — степень | 0 | 0 | 0 | 0 |
III- степень | 2 | 18 | 0 | 0 |
II — степень | 5 | 46 | 5 | 55,7 |
I — степень | 2 | 18 | 3 | 33,3 |
0 | 2 | 18 | 1 | 11 |
Таким образом, препаратом выбора при лечении диффузного и первично-неоперабельного рака молочной железы можно считать схемы на основе таксотера в монорежиме или в комбинации с доксорубицином.
Лекарственное лечение диссеминированного рака молочной железы.
Целью лекарственного лечения диссеминированного рака молочной железы является улучшением качества жизни и пролонгирование жизни пациентов. Редко удается достичь регрессии опухоли, однако получение контроля над ростом опухоли позволяет существенно улучшит отдаленные результаты лечения.
Лечение диссеминированного рака молочной железы у собак (п=10) таксотером и доксорубицином привело к достижению контроля роста опухоли у 70% животных. У 30% собак отмечен объективный эффект, включавший полную регрессию в 10% и частичную регрессию в 20% случаев. Стабилизация роста опухоли сроком не менее 4 недель наблюдалась у 40% собак. Прогрессирование заболевания констатировано у 30% животных.
Показатели выживаемости собак с диссеминированным раком молочной железы, получавших лечение комбинированной химиотерапией таксотером и доксорубицином
Срок наблюдений. месяцы |
% животных | |
МВП | МПЖ | |
1 | 100 | 100 |
3 | 63,5 + 17 | 63,5 ±17 |
6 | 31 ±17 | 31 ±17 |
12 | 15,6 + 14 | 15,6 ±14 |
У кошек с диссеминированным раком молочной железы при узловом поражении легких, получавших лечение таксотером в монорежиме (n=11) контроль роста опухоли достигнут у 82,2%, частичная регрессия опухоли отмечен у 36,4%. Стабилизация опухоли сроком не менее 4 недель наблюдалась в 45,8% случаев, прогрессирование заболевания отмечено у 18,1% кошек. Медиана продолжительности жизни в группе составила 6,5 месяцев, при этом 27,8% пациентов прожили 1год.
Показатели выживаемости кошек с диссеминированным раком молочной железы,
получавших лечение таксотером
Срок наблюдений, месяцы | % животных | |
МВП | МПЖ | |
1 | 100 | 100 |
3 | 66,6 ±15 | 66,6 ±815 |
6 | 41,7 ±17 | 55,5 + 16 |
12 | 27,7 ±16 | 27,7 ±16 |
Исследования показали умеренную эффективность комбинированной химиотерапии таксотером и доксорубицином при диссеминированном раке молочной железы у собак и высокую эффективность химиотерапии таксотером при диссеминированном раке молочной железы у кошек.
Эффективность применения таксотера в монорежиме для системного лечение опухолевого плеврита, обусловленного диссеминированным рака молочной железы определено у кошек (п=13). Объективный эффект отмечен в 84,6% случаев, при этом частичная регрессия (снижение накопления плеврального выпота) регистрирована у 30,8% кошек и полная регрессия (полное прекращение накопления выпота) у 53,8% Прогрессирование отмечено у 15,4% пациентов. Медиана времени до прогрессирования составила 2,9 месяца, 20% кошек прожили 6 месяцев.
Показатели выживаемости кошек с раком молочной железы, осложненным опухолевым плевритом, получавших лечение таксотером
Срок наблюдения, месяцы | % животных | |
МВП | МПЖ | |
1 | 100 | 100 |
3 | 50 ±14 | 54 ±15 |
б | 20+12 | 31,5±14 |
12 | 0 | 9 ±0,8 |
Аналогичные исследования проведенный при лечении собак (п=4) с опухолевым плевритом, обусловленным раком молочной железы не привели к выраженному клиническому эффекту.
Таким образом, таксотер может быть рекомендован для системного лечения метастатического опухолевого плеврита при раке молочной железы у кошек и не эффективен при аналогичной патологии у собак.
На основании проведенных исследований можно сделать следующие рекомендации по лекарственной химиотерапии спонтанного рака молочной железы у животных:
1. Лечение спонтанного рака молочной железы III стадии у собак и кошек должно быть комплексным и включать оперативное лечения и лекарственную химиотерапию, при этом препаратом выбора для послеоперационной химиотерапии терапии является доксорубицин.
2. Лечение первично-неоперабельного рака молочной железы включает предоперационную химиотерапию для достижения операбельности первичной опухоли и увеличения продолжительности жизни.
3. Основной схемой для предоперационной химиотерапии является таксотер в монорежиме у кошек и комбинация таксотер+доксорубицин у собак, исключение таксотера при развитии осложнений ведет к снижению эффективности в 1,5-2 раза.
4. Лечение диссеминированного рака молочной железы IV стадии включает таксотер в монорежиме или в комбинации с доксорубицином, что позволяет увеличить продолжительность жизни животных в 3-4 раза.
5. Лечение диссеминированного рака молочной железы кошек, осложненного опухолевым плевритом, должно включать проведение системной химиотерапии с применением торакоцентеза и симптоматической терапии. Препаратом выбора является таксотер.