Терапия дерматозов аутоиммунного происхождения

Эммануэль БОНСИНЬОР

ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ

Аутоиммунные дерматозы возникают, когда организм начинает синтезировать антитела, направленные против антиге­нов собственных структур кожи (аутоантитела). Они появляются вследствие на­рушения нормальных механизмов кон­троля иммунной системы по отношению к своим собственным антигенам.

Такие дерматозы сравнительно ред­ки (меньше 1% обращений к дермато­логу). Четко различают аутоиммунные дерматозы (АИД): буллезные (пемфи­гус и пемфигоид) и не буллезные (сис­темная или дискоидная красная вол­чанка), но недавно было предложено отличать ассоциированные дерматозы с присутствием специфических анти­тел по отношению к кожным мишеням от дерматозов с присутствием цирку­лирующих аутоантител неспецифичес­кого характера (Т. Оливри, Брюссель, 1966 г). (Табл. I)

Лечение дерматозов основано на принципе иммуномодуляции (на изме­нении или коррекции иммунного отве­та). Основной принцип состоит в том, чтобы не допустить образования аутоантител.

Необходимо соблюдать некоторые общие правила. Во-первых, нужно быть уверенным в диагнозе, а для этого не­обходима совокупность анамнеза и клиники, исключить другие возможные заболевания, с проведением гистопатологического анализа. Во-вторых, ле­чение должно быть рациональным и оп­равданным. Основное правило — «не на­вреди». Терапия должна быть адаптирована к каждому конкретному случаю. Некоторые виды АИД (витилиго, очаго­вая алопеция) нередко не лечатся вооб­ще. Наконец, следует применять наи­менее токсические лекарства, отдавая предпочтение сочетанию лекарствен­ных препаратов, позволяющих умень­шить побочные эффекты в течение дли­тельного времени. Владелец должен быть инструктирован в отношении ле­чения своего питомца (легкость приме­нения, доступная стоимость и т.д.). Следует не только проводить лечение, но и заботиться об исключении факто­ров, непосредственно ухудшающих со­стояние животного или способствую­щих ухудшению (в частности, некото­рые АИД светочувствительны или ме­дикаментозного происхождения).

ЛЕКАРСТВА, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ ПРИ ЛЕЧЕНИИ АИД У ДОМАШНИХ ЖИВОТНЫХ

Глюкокортикоиды

Вне всякого сомнения, это самое эффективное средство при лечении АИД. Они оказывают быстрое, ком­плексное действие и сравнительно не­дороги. Однако не стоит пользоваться ими без достаточных оснований: они могут вызывать побочные эффекты. Особенно следует обратить внимание на то, что необходимые дозы достаточ­но большие и их прописывают на дли­тельный период лечения.

Общие правила использования глю­кокортикоидов приведены в таблице 2.

Действие глюкокортикоидов ком­плексное. Они снижают синтез ано­мальных аутоантител, лимфобластогенез, функцию нейтрофилов, образова­ние комплемента, а также подавляют отложение иммунных комплексов, угне­тая их проницаемость через сосудис­тый эндотелий и базальную мембрану.

Некоторые препараты вводятся пе-рорально. Индукционные дозы также различны: преднизон или преднизолон 2-4 мг/кг в день, метилпреднизолон (1,6-3,2 мг/кг в день), дексаметазон (0,25-0,75 мг/кг в день) или триамциналон (0,2-0,7 мг/кг в день). Три первых препарата дают 1 раз в день, а два по­следних назначают по-другому. По мере улучшения состояния дозы постепенно снижаются: сначала лекарство назнача­ют через день в течение 1 -2 недель, за­тем каждые 15 дней уменьшают дозу на 30-50%.

Таблица I. Классификация аутоиммунных дерматозов (по Т.Оливри)

Таблица 2. Правила использования глюкокортикоидов (по Д.Герипрет)

Лекарства парентерально используют редко: при таком приеме польза сомнительна, а отдаленные последствия самые разнообразные. Кроме того, при хронических заболеваниях, когда требуется продолжительное лечение, появляются побочные эффекты (стероидная гепатопатия, кожный кальциноз, инфекционные заболевания, амиотрофия, сахарный диабет, ятрогенный синдром Кушинга и др.).

Пульсовая кортикотерапия (под наблюдением) редко используется в ветеринарии (см. приложение). Дермато-кортикоиды используют для лечения локализованных АИД, в частности, дискоидной красной волчанки. В первую очередь дерматокортикоид действует на молекулы основного комплекса гистосовместимости I класса. Следует вводить дерматокортикоид 1-2 раза в день, постепенно сокращая частоту применения и дозировку.

Рекомендуется постепенно «отлучать» от лекарства, чтобы не повторились явления тахифилаксии или рецидивы.

Глюкокортикоиды оказывают терапевтическое действие на большинство АИД, однако их побочные эффекты и/или не всегда высокая эффективность могут привести к тому, что придется использовать другие иммунодепрессанты как отдельно, так и в сочетании. Применение комбинированной терапии позволяет не только чаще снижать поддерживающие дозы, но и отменить кортикотерапию на средний или длительный срок.

Цитотоксические препараты

Под этим названием объединены вещества с различным механизмом действия, которые вызывают гибель клеток. Они представляют достаточный интерес при лечении АИД: при сочетании с кортикостероидами, при появлении побочных эффектов, при неудачном применении кортикотерапии, при длительном лечении.

Алкилирующие вещества

К этой группе относятся циклофосфамид и хлорамбуцил, которые действуют на уровне ДНК. Они алкилируют ее водном или нескольких участках, вызывая разрыв нитей и неправильное считывание генетической информации, активно воздействуют на делящиеся клетки, причем особенно «предпочитают» лимфоциты. Алкилирующие агенты почти не оказывают противовоспалительного эффекта.

Циклофосфамид

Используется в дозе 50 мг/м перорально в течение 4 дней без перерыва (один курс в неделю). Он также провоцирует миелосупрессию, сопровождающуюся нейтропенией, геморрагическим циститом, а также алопецию. Необходимо регулярно контролировать уровень гемоглобина и формулу крови. Это чрезвычайно миелотоксичный для кошек препарат — для их лечения его не стоит использовать.

Действие хлорамбуцила

Не столь быстрое, а эффективность менее выражена по сравнению с циклофосфамидом, хотя пока еще это не подтверждено. Доза 3-5 мг/м (0,1-0,2 мг/кг), а об эффективности можно судить лишь через 1-2 месяца. Он может вызвать гематологические нарушения (нейтропению), поэтому необходимо постоянно следить за составом крови.

Фото 1. Алопеция, эритема, струпья на морде собаки, страдающей фолиальным пемфигусом

Фото 2. Гиперкератоз и растрескивание подушечек у собаки, страдающей фолиальным пемфигусом

Тиопурины

Представленные азатиоприном и 6-меркаптопурином, который ингибирует синтез пуриновых оснований, прерывая синтез ДНК и РНК, они активно воздействуют на клетки, способные быстро размножаться (особенно Т-лимфоциты).

Собака хорошо переносит дозировку 50 мг/м в день. Однако возможно появление тромбопении, и, следовательно, необходим гематологический контроль (лейкоформула — тромбоциты) сначала дважды в месяц, а затем раз в два месяца.

Как правило, тиопурины сочетают с глюкокортикоидами до клинического улучшения, затем дают через день, чередуя с кортикоидами.

Кошке эти препараты совершенно противопоказаны из-за очень высокой миелотоксичности (нейтропения и последующая гибель животного).

Фото 3. Алопеция, эритема, изъязвление околокогтевых мягких тканей при фолиальном пемфигусе. Перионихия у кошек.

Циклоспорин

Он является лигандом иммунофилинов и ингибирует синтез интерлейкина-2 и активность Т-хелперных лимфоцитов. Сначала его использовали в медицине для подавления отторжения трансплантатов.

У собак побочные эффекты, по-видимому, менее выражены, чем у человека. Иммуносупрессивная доза — 15 мг/кг в день. В редких случаях использования этой дозы для лечения собак от АИД результаты были удручающими.

Соли золота

Ауротиоглюкозу почти не применяют в Европе, но в Северной Америке она широко используется. Она подавляет лейкоцитарные функции, синтез простагландинов, фагоцитоз, бласттрансформацию лимфоцитов, а также инактивирует комплемент. В литературе описаны побочные эффекты: тромбоцитопения, стоматит, почечная недостаточность, кожные заболевания. Доза — 1 мг/кг в неделю внутримышечно, но начинать следует с меньших доз: 1 -5 мг две первые инъекции. Эффективность лечения проявляется через 2-3 месяца.

РАЗНОЕ

При дискоидной красной волчанке и волчанкоподобной ониходистрофии у собаки было предложено сочетание никотинамид-тетрациклина. Доза — по 500 мг каждого вещества для собак, вес которых более 10 кг, и 250 мг для собак, вес которых меньше 10 кг, перорально 3 раза в день. Это длительное лечение хорошо переносится, не имеет побочных эффектов, но несколько трудоемко (3 раза в день в течение всей жизни).

Исследования показали, что эффективность лечения достигает 60-70%.

Дапсон — антибиотик, используемый при лечении стерильных дерматозов и васкулитов. Его также рекомендуют для лечения пемфигуса у собаки — однако результаты лечения непостоянны. Его воздействие основано на подавлении активности лизосомальных ферментов и синтеза простагландинов, чем и объясняется его неспецифическое противовоспалительное действие. Побочные эффекты — гематологические нарушения и поражение печени.

Левамизол стимулирует выработку регуляторных Т-лимфоцитов и синтез ДНК. Он оказывает скорее иммуномодулирующее, чем иммуностимулирующее, действие. Его рекомендуется применять при лечении системной красной волчанки, при этом наблюдаются длительные ремиссии и можно отказаться от применения кортикостероидов. Оптимальная доза 2-3 мг/кг через день. Необходим регулярный гематологический контроль.

Фото 4. Депигментация и корочка на кончике носа собаки, страдающей зритематозным пемфигусом

Рекомендуется также использовать и другие вещества: гепаринотерапия при вульгарном пемфигусе (подавление протеаз). Доза 100 МЕ/кг подкожно при контроле Temps de Quick; витамин Е (антиоксидант и стабилизатор мембраны), доза 100-400 мг 1-2 раза в день; синтетические противомалярийные средства, используемые при лечении волчанки.

Фото 5. Облысение только в области морды при очаговой алопеции

Наконец, следует полностью устранить воздействие солнечных лучей, поскольку ультрафиолетовое излучение может быть частично повинно в появлении язв при аутоиммунных дерматозах.

АНАЛИЗ ИССЛЕДОВАНИЙ

Д. Герипрет указала основные положения, которым нужно следовать в зависимости от характера АИД. Она напомнила, что волшебного лекарства не существует и что надо подходить индивидуально к каждому случаю.

Поверхностный пемфигус

(См. фото 1-4). Лечение кортикоидами проводили постепенно, уменьшая частоту приема лекарства через день после улучшения состояния животного; дозы уменьшаются до такой степени, что можно совсем прекратить употребление лекарства. Полезно сочетание с иммунодепрессантами, которое нередко позволяет постепенно отказаться от кортикотерапии.

Азатиоприн (собаке) и хлорамбуцил (кошке) дают все реже и реже: два, затем один раз в неделю. Некоторых животных «отлучают» от лечения через несколько месяцев. Употребление других лекарств следует прекратить, поскольку некоторые виды пемфигуса медикаментозного происхождения. Нередко благотворное действие оказывают антисептические шампуни, но после того как больное место аккуратно выстрижено.

Глубокий пемфигус

Прогноз более сдержанный. Лечение должно проводиться с самого начала ударными дозами кортикоидов и иммунодепрессантов.

Буллезный пемфигус

Используются высокие дозы кортикоидов в сочетании с иммунодепрессантами. Некоторые буллезные пемфигоиды у человека встречаются наряду со злокачественными новообразованиями, поэтому важно использовать дополнительные методы исследования (рентгенография, УЗИ). Лекарства, принимаемые до установления точного диагноза, далее принимать не следует.

Очаговая алопеция и витилиго

(См. фото 5). Это чисто косметические заболевания, не требующие лечения. При облысении, как правило, наступает спонтанная регрессия.

Увеодерматологический синдром

Прежде всего речь идет о срочном офтальмологическом лечении. Проводится местная кортикотерапия в сочетании с симпатомиметиками. Наиболее показано применение кортикоидов и/или иммунодепрессантов перорально.

Дискоидная красная волчанка

Последовательно проводятся три вида лечения: сочетание никотинамид-тетрациклин, дермокортикоиды и системные кортикоидные препараты. Не мешает также использовать витамин Е. Однако немаловажно исключить воздействие солнечных лучей (См. фот 6).

Системная красная волчанка

Рекомендуется лечение, применяемое в Ветеринарной школе Лиона (сочетание кортикотерапии и левамизола (работы С.Фурнэля и др.), обеспечивающее долговременный лечебный эффект. В запущенных случаях используются цитостатические средства. Совершенно необходимо исключить воздействие солнечных лучей,

Васкулиты

Благотворное влияние оказывают иммунодепрессанты, однако необходимо определить исходную причину заболевания, а это долго и сложно. Нужно прекратить прием лекарственных средств, используемых до установления диагноза (медикаментозно-индуцированные васкулиты).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Следует отметить, что лечение аутоиммунных дерматозов сильно осложнено тем, что используются лекарства со значительным побочным эффектом. Это лечение долговременное, и в каждом отдельном случае необходим индивидуальный подход, проведение регулярных обследований, особенно анализ крови, общий осмотр. Не забудьте и про первую заповедь врача: «Не навреди».

Фото 6. Депигментация и эрозии носа при дискоидной эритемной волчанке. Избегать солнечных лучей!!!

Статья опубликована в №5-6 1998г. в журнале «Ветеринар» издательского дома «Друг»