Вакцинотерапия в лечении меланомы у собак


Кузнецова А.Л., к.б.н., Шимширт А.А., Федотова О.Ю. 

Клиника экспериментальной терапии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН», ООО «Биоконтроль»

Несмотря на успехи в хирургическом, и радиологическом лечении меланомы в ветеринарной медицине это заболевание по-прежнему остается фатальным и средняя продолжительность жизни у животных с меланомой 3 стадии на фоне лечения, как правило не превышает 4-6 мес (Withrow S.J., David M., 2007). Уже достаточно давно известно, что меланома является иммуногенной опухолью т.е. экспрессирующей так называемые опухолеассоциированные антигены, и поэтому может служить хорошей моделью для изучения ответа иммунной системы на применение биологически активных препаратов (иммунизация, вакцинация) Клинические испытания показали, что вакцины безопасны в использовании и имеют намного меньшую токсичность, чем препараты, использующиеся для химиотерапии. (В.М. Моисеенко,2001)

Прогрессирование меланомы зависит от иммунных факторов, и стимулирование этих факторов при вакцинотерапии может увеличить сопротивление организма. Эту теорию подтверждают два наблюдения:

1) Частичная регрессия первичной меланомы

В естественных условиях иммунная система способна идентифицировать и селективно уничтожать клетки меланомы. Об этом свидетельствуют спонтанные частичные регрессии меланомы у человека в 15% до 20% случаев первичных поражений, и редких случаях полной регрессии опухоли на поздних стадиях. В результате сложных иммунных реакций происходит избирательное поражение клеток меланомы, в то время как нормальные меланоциты не вовлекаются в иммунный ответ.

2) Профилактика меланомы у мышей с помощью вакцин

Известно, что перевивание интактным мышам клеток меланомы В16 приводи к 100% гибели животных в период от 6 до 8 недель. В то время как предварительная вакцинация животных увеличивает выживаемость до 80%. При проведении Защита является специфической для меланомы (By Jean-Claude Bystryn, MD, Sandra R. Reynolds, PhD, 2005).

Важными событиями для понимания развития противоопухолевого иммунитета при вакцинотерапии меланомы стали: (1) понимание презентации антигена и роль активация Т-лимфоцитов в создание противоопухолевого иммунного ответа ответ, (2) определение количества меланома-специфических опухолевых антигенов, которые являются общими для опухолей у разных больных, и (3) открытие процесса расшифровки Т-лимфоцитами определенных пептидных фрагментов, адгезирующихся на поверхности мембран опухолевых клеток

Установлено, что вакцинотерапия после широкого хирургического удаления опухоли способствует увеличению продолжительности бессимптомного периода и отдаляет сроки рецидивирования злокачественных заболеваний. Кроме того, вакцинотерапия приводит к регрессии или стабилизации роста опухолей некоторых видов у пациентов с клинически определенными метастазами (Барышников А.Ю., 2004).

Университет ветеринарной медицины США штата Миссисипи предложил лечение собак с распространенной меланомой слизистой ротовой полости с помощью вакцинотерапии. Вакцина была разработана компанией Merial Limited и рекомендована к использованию в качестве составляющего компонента комплексной терапии у животных со II и III стадией меланомы слизистой ротовой полости совместно с широким хирургическим иссечением и/или лучевой терапией. Механизм действия вакцины основан на использовании человеческой тирозиназы, стимулирующей иммунный ответ у клеток меланомы собак (Jack С. F. et al., 2006).

Медиана выживаемости у собак с высокими стадиями меланомы слизистой ротовой полости, которых лечили традиционно (с применением хирургии или лучевой терапии) не превышала 5 месяцев (Withrow S.J., David M., 2007). Использование новой вакцины в клинических испытаниях привело к значительному увеличению медианы выживаемости до 389 дней (Deborah A. et al., 2011). Рекомендованный протокол лечения: подкожное или внутрикожное введение вакцины 1 раз в 2 недели в течение 2-х месяцев, затем вакцинацию повторяют 1 раз в 6 мес (P.J. Bergman, et al., 2006).

В период с 2013 по 2014 год в ветеринарной клинике «Биоконтроль» наблюдалось 2 животных с 3 стадией меланомы слизистой ротовой полости, которым проводилось комплексное лечение, включающее в себя комбинацию дистантной лучевой гамма-терапии и вакцинации по вышеуказанной схеме. Также 1 животному проводилась вакцинация при IV стадии заболевания (на момент вакцинации отмечались множественные метастазы в кожу и легкие). В результате проведенных наблюдений одна собака с 3 стадией меланомы прожила 144 дня и была эутаназирована по желанию владельцев в связи с прогрессированием основного заболевания. Другое животное находится на данный момент под наблюдением. На фоне проводимых манипуляций отмечается частичная регрессия первичного опухолевого очага на 35-40%. При контрольных рентгенографических и ультрасонографических исследованиях признаков прогрессирования не выявлено. Общее состояние пациента удовлетворительное. Общее время наблюдения на данный момент составило 189 дней от момента первичного обращения. Продолжительность жизни животного с IV стадией составила 28 дней. Клинического эффекта от вакцинотерапии зарегестрировано не было. Это может объясняться тем, что для формирования противоопухолевого ответа необходимо не менее 2-х месяцев от момента начальной вакцинации.

Таким образом, благодаря успехам в биотехнологии и молекулярной биологии появилась возможность конструировать и применять в клинической практике как в гуманной медицине, так и в ветеринарии противоопухолевые вакцины, способные индуцировать эффективный иммунный ответ у пациента. Можно ожидать, что интенсивный поиск эффективной противоопухолевой вакцины приведет к созданию технологического препарата, который займет достойное место в онкологической клинике.

Вакцины являются перспективным, но все еще экспериментальное лечение меланомы. Они призваны стимулировать иммунный ответ против меланомы и тем самым, повысить сопротивление и замедлить прогрессирование рака.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1.   Барышников А.Ю. Принципы и практика вакцинотерапии рака , Билютень СО РАМН №2 (112) 2004;

2.   P.J. Bergman, M.A. Camps-Palau, J.A. McKnight, N.F. Leibman, D.M. Craft, C. Leung, J. Liao, I. Riviere, M. Sadelain, A.E. Hohenhaus , P. Gregor, A.N. Houghton, M.A. Perales, J.D. Wolchok Development of a xenogeneic DNA vaccine program for canine malignant melanoma at the Animal Medical Center// Vaccine 24 (2006) 4582-4585

3.   By Jean-Claude Bystryn, MD, Sandra R. Reynolds, PhD / Melanoma Vaccines: What We Know So Far// 2005.

4.   Deborah A. Grosenbaugh, DVM, PhD; A. Timothy Leard, DVM, PhD; Philip J. Bergman, DVM, PhD; Mary K. Klein, DVM, MS; Karri Meleo, DVM; Steven Susaneck, DVM, MS; Paul R. Hess, DVM, PhD; Monika K. Jankowski, DVM; Pamela D. Jones, DVM; Nicole F. Leibman, DVM, MS; Maribeth H. Johnson, MS; Ilene D. Kurzman, MS, EdD; Jedd D. Wolchok, MD, PhD Safety and efficacy of a xenogeneic DNA vaccine encoding for human tyrosinase as adjunctive treatment for oral malignant melanoma in dogs following surgical excision of the primary tumor // AJVR, Vol 72, No. 12, December 2011

5.   Jack С F. Liaol, Polly Gregor2,3, Jedd D. Wolchok2, Francesca Orlandi2, Diane Craftl, Carrie Leungl, Alan N. Houghton2, and Philip J. Bergman 1 Vaccination with human tyrosinase DNA induces antibody responses in dogs with advanced melanoma // Cancer Immunity, Vol. 6, p. 8 (21 April 2006)

6.   O. Kilkuchi, Y. Akasaki, I. Irie et al. Results of a phase I clinical trial of vaccination of glioma patients with fusions of dendritic and glioma cells // Cancer Immunol. Immunother. 2001. Vol. 50. P. 337-344.

7.   Karin U. Sorenmo, Erika Krick, Christina M. Coughlin3, Beth Overleyl, Thomas P. Gregor, Robert H. Vonderheide., Nicola J. Mason CD40-Activated В Cell Cancer Vaccine Improves Second Clinical Remission and Survival in Privately Owned Dogswith Non-Hodgkin’s Lymphoma, 2011

8.   Withrow S.J., David M. Vail «Small animal clinical oncology» fourth edition, Saunders, an imprint of Elsevier Inc, 2007.

9.   R. Yamanaka, O. Abe, N. Tajima et al. Vaccination of recurrent glioma patients with tumor lysateOpulsed dendritic cells elicits immune responses of a clinical phase I/II trial / R. Yamanaka, 0. Abe, N. Tajima et al. // British J. of Cancer. 2003. Vol. 89. P. 1172-1179.

10. J.S. Yu, C.J. Wheeler, D.I. Zeltzer et al Vacination of malignant glioma patients with peptide-pulsed dendritic cells elicits systemic cytotoxicity and intracranial T-cell infiltration // Cancer Res. 2001. Vol. 61. P. 842-847.

Оставить комментарий

avatar
Photo and Image Files
 
 
 
Audio and Video Files
 
 
 
Other File Types
 
 
 
  Подписаться  
Уведомление о