Онкология — это наука об опухолях. Опухольпредставляет собой патологическую клеточную популяцию, характеризующуюсяизбыточной пролиферацией клеток, которая не контролируется организмом.Для злокачественных опухолей характерна местная инвазия в окружающие ткании распространение по организму в виде метастазов в различных анатомическихобластях. Напротив, доброкачественные опухоли не прорастают в прилежащиеткани и не метастазируют.
Рак является второй по частоте причинойсмерти в США. Примерно у 3 из каждых 10 живущих сегодня людей есть илиразовьется рак. 40% больных раком при различном лечении выживают на протяжениине менее 5 лет.
«Хотя отмечено снижение смертности от некоторыхопухолей, общая частота смертей от рака характеризуется медленным, но стабильнымувеличением. Среди причин смерти от рака в США рак легких занимает лидирующееположение. Смертность от рака легкого неуклонно возрастает и среди раковразличной локализации представляется наиболее драматичной.
В отношении других раков, таких как ракжелудка или матки, в течение последних трех десятилетий отмечается отчетливаятенденция к снижению смертности. Раннее выявление, улучшение лечения иуменьшающаяся частота отчасти объясняют такое снижение.
У мужчин наиболее частой локализацией ракаявляются легкие, затем с уменьшающейся частотой идут ободочная кишка, прямаякишка и предстательная железа. У женщин чаще всего поражаются молочныежелезы, реже — легкие, ободочная и прямая кишка.
Встречаемость различных типов раков необязательно коррелирует со смертностью от тех же видов опухолей. Пятилетняявыживаемость является наиболее высокой при раке кожи, шейки матки, эндометрияи мочевого пузыря. Наоборот, наименьшая выживаемость характерна при ракеподжелудочной железы.
Химические канцерогены были описаны однимииз первых в качестве этиологического фактора рака. В 1775 г. английскийхирург Персивал Потт (Percivall Pott) описал рак мошонки, часто встречавшийсяу трубочистов. Последующие исследования, проводившиеся на протяжении рядалет, показали, что углеводороды, выделенные из дегтя, являются канцерогеннымивеществами. С тех пор в качестве канцерогенов описаны многочисленные химическиевещества, которые как у людей, так и у животных в эксперименте способныстимулировать появление новообразований.
Установлено, что ароматические амины способнывызывать опухоли мо-чевыводящйх путей. Действие бензола ассоциируется сразвитием острого лейкоза. Деготь, скипидар и креозот способны вызыватьрак кожи, гортани и бронхов. Мезотелиомы встречаются очень часто у шахтерови кораблестроителей, подверженных асбестозу.
Отдельные канцерогены являются скорее физическими,нежели химическими по своей природе. К основным физическим канцерогеннымфакторам относится ионизирующее излучение. У художников, расписывавшихциферблаты солнечных часов красками, содержащими радий, и облизывавшихкисточки, развивались злокачественные поражения костей. Рак щитовиднойжелезы нередко связан с облучением области шеи в раннем детстве. Такжеу выживших после атомной бомбардировки людей доказана более высокая, чемв популяции, частота лейкозов.
Другим физическим канцерогенным факторомявляется ультрафиолетовое излучение. У фермеров и морякёв из-за избыточногоко’нтакта с ультрафиолетовыми лучами гораздо чаще наблюдается рак кожи,как и у представителей белой расы, проживающих в тропических местностях.
Механическое раздражение тканей также можетрассматриваться как физический канцерогенный фактор. Результатом такогораздражения может быть плоскоклеточный рак в области изъязвившегося старогорубца.
Вирусы все чаще рассматривают как факторканце^рогенеза — особенно печеночноклеточного рака, Т-клеточного лимфолейкозау взрослых, лимфомы Беркетта (Burkltt) и рака шейки матки. Изучение вирусов,вызывающих возникновение опухолей, привело к открытию онкогенов, которые,как было показано, индуцируют опухолевую трансформацию клетки.
Наследственность также играет важную рольв развитии рака. Рак толстой кишки у ряда членов одной семьи, так же какотмечающийся у кровных родственников рак молочной железы, с очевидностьюуказывают на роль генетических факторов в канцерогенезе. Похоже, что длянекоторых семей характерна более высокая частота возникновения злокачественныхновообразований. В частности, было показано доминантное наследование такихопухолей, как ретинобластома и полипоз ободочной кишки.
Географические факторы также влияют навозникновение рака. Были найдены отчетливые различия в частоте определенныхтипов рака в зависимости от расы и региона проживания. Так, рак желудкаочень часто встречается у жителей Скандинавии, Исландии и Японии, но оченьредко в Северной Америке. Рак носоглотки, редко встречающийся в СевернойАмерике, часто отмечается в Китае. Другими примерами различий в частотезаболеваемости раком в зависимости от географии региона являются .низкаячастота колоректального рака в Африке и низкая частота рака предстательнойи молочной желез в Японии.
Миграция населения обычно сопровождаетсясдвигом структуры раковой заболеваемости в сторону, характерную для тогорегиона, куда прибывают переселенцы. Так, японцы, переселившиеся в США,попадают в группу с низким риском развития у них рака желудка, а если оникурильщики, то — с высоким риском развития рака легких.
К развитию рака имеют также отношение исоциально-экономические факторы. Так, частота рака желудка и шейки маткив 3-4 раза выше у лиц с низким социально-экономическим положением. С другойстороны, рак .молочной железы, лейкозы и множественная миелома с большейчастотой наблюдаются у лиц с более высоким социальным и экономическим статусом.
Онкогены представляют собой фрагменты ДНК,которые могут усиливать или уменьшать продукцию клеткой веществ, связанныхс ее ростом и дифференцировкой, и соответственно вызывать безудержный рости диссеминацию таких клеток, что характерно для злокачественных опухолей.Эти фрагменты могут состоять из фрагментов ДНК вирусов. Концепция онкогенезазаключается в том, что клеточные онкогены являются нормальными генами,которые регулируют рост и дифференцировку клетки. Альтерация самих онкогеновили регуляции их функционирования ведет к аномальному росту и дифференцировкеклеток. Трансформирующие вирусы могут включаться в цепь ДНК рядом с онкогенамии вызывать молекулярные нарушения, делающие возможным патологический ростклеток, становящихся опухолевыми.
Примерами онкогенов, ассоциированных сраком, служат онкогены ras, src и туе. С их экспрессией связываютрак легкого, лимфому Беркетта, нейробластому и ретинобластому. Лабораторныепоказатели амплификации гена туе тесно коррелируют с опухолевойпрогрессией и используются как критерий восприимчивости опухоли к проводимойпротивоопухолевой терапии.
Вполне вероятно, что большинство злокачественныхопухолей является результатом многих факторов. Например, возможно, чтов возникновении рака легкого, помимо интенсивного курения, могут иметьзначение специфический генетический фон, соответствующие мужские гормональныефакторы и вирусы. В связи с этим должно продолжаться дальнейшее изучениепричинных факторов рака и ознакомление населения с этими факторами.
Опухолевая клетка — потомок нормальнойклетки, которая утратила присущий ей клеточный контроль за собственнойпролиферацией. Похоже, что почти все злокачественные опухоли возникаютиз одной единственной клетки, подвергшейся опухолевой трансформации и сформировавшейклон злокачественных клеток. Раковые клетки в целом размножаются быстрее,чем нормальные клетки, не считая лейкоциты и клетки слизистой оболочкикишечника. По мере увеличения объема опухоли скорость размножения клетокснижается. Вот почему количество митотически делящихся клеток в стандартномполе ‘зрения гораздо выше в небольшой группе клеток, чем в крупной опухоли.С этим обстоятельством может быть связана относительная резистентностьболее крупных опухолей к химиотерапевтическому воздействию, направленномуна угнетение клеточной пролиферации.
Клетки злокачественных опухолей имеют тенденциюк превращению в более примитивные клетки, т. е. к дедифференцировке; Типичноестроение ткани утрачивается, и она замещается случайно сгруппированнымизлокачественными клетками. Эти морфологические изменения служат основойгистологической или цитологической диагностики злокачественных опухолей.
Изменения химической структуры мембранызлокачественной опухолевой клетки сопровождаются потерей или нарушениеммежклеточных контактов пролиферирующих клеток и межклеточной адгезии. Вместес тем ни одно биохимическое изменение из известных в настоящее время неможет считаться абсолютно характерным для злокачественной трансформацииклетки.
Реверсия функции клетки соответствующейткани к характерной для эмбриона сопровождается выработкой свойственныхэмбриону соединений, наличие которых в организме больного может быть использованодля диагностики злокачественной опухоли. Примером этому может быть появлениев крови карциноэмбрионального антигена у больных с раковым поражением желудочно-кишечноготракта или а-фетоглобулина при гепатоме: при дедифференцировке клеток экспрессируютсягены, ответственные в клетках за синтез этих веществ.
Скорость роста. Если считать, чторак растет из единственной малиг-низировавшейся клетки, то для возникновенияопухоли диаметром 1 см необходимо 30 эпизодов деления с учетом размноженияклеток в геометрической прогрессии. 45 таких эпизодов экспоненциальногоделения достаточно для появления опухоли такой массы, с которой жизнь человеканесовместима.
Скорость роста опухоли может быть выраженачерез время, необходимое для удвоения опухоли в объеме. Этот показательвполне подходит для сравнения биологической агрессивности различных опухолей.
Полулогарифмическая сетка используетсядля построения графика роста опухоли во времени по дням. Наклон линии относительноэтих точек отражает скорость роста опухоли. Для удвоения объещ оцухолиобычно требуется от 20 до 100 дней. Определение времени удвоения массыопухоли может быть полезным для прогноза или оценки ее ответа на проводимуюхимиотерапию. В биологическом понимании время удвоения массы опухоли отражаетбаланс между свойственной опухолевым клеткам пролиферативной активностьюи угнетающими ее защитными силами организма больного.
Большинство опухолей существует в человеческоморганизме до момента их обнаружения клиническими методами от 1 года до10 лет. Между возникновением опухолевой трансформации и развитием клиническихпроявлений злокачественной опухоли проходит довольно длительный периодвремени.
Интерес к иммунобиологииопухолевых заболеваний появился после того как было убедительно продемонстрированоналичие специфических опухолевых антигенов в саркоме мышей. Мыши были сенсибилизированыпутем трансплантации им опухолевой ткани, которая росла в их организмев течение некоторого времени, а затем иссекалась. Иммунизированные такимобразом животные в дальнейшем оказывались невосприимчивыми к повторна пересаживаемымим тем же самым опухолевым тканям. Пересадка, однако, одновременно большогочисла опухолевых клеток приводила к преодолению такого иммунного барьера,что проявлялось в прогрессивном росте опухоли. Соответственно были найденыспецифические для определенных опухолей антигены. Остаются, однако, по-прежнемунерешенными фундаментальные вопросы, касающиеся экспрессии специфическихантигенов опухолями человека, иммунного ответа на этот антиген и возможностивлиять на этот ответ с целью борьбы с опухолью.
Поскольку было установленоналичие специфических для опухоли антигенов, то в дальнейшем выяснили,что в иммунном ответе на них важную роль играют специфические для данныхантигенов антитела, мононуклеар-ные фагоциты, натуральные киллеры и цитотоксичныеТ-лимфоциты. Основные классы противоопухолевых антител представлены IgMи IgG. Фиксация антител на опухолевых клетках сама по себе не приводитк заметному угнетению их функции или разрушению. Она предназначена лишькак сигнал для эффекторов, вызывающих цитолиз.
Классическая система комплементапредставлена группой сывороточных белков, большинство из которых являетсяр-глобулинами. Активация каскада комплемента приводит к образованию компонентовСЗА и С5А. Эти компоненты, называемые анафилатоксинами, активируютнейтрофилы, повышают проницаемость микрососудов и вызывают сокращение гладкомы-шечныхклеток. Последующие составляющие системы комплемента отвечают за атакуклеточных мембран и вызывают осмолизис клеток.
Моноциты и макрофаги — оченьэффективные цитотоксические эффекторы в иммунной системе. Они присутствуютв селезенке, лимфатических узлах, легочных альвеолах. Купферовские клетки— это специализированные макрофаги печени.
Макрофаги участвуют в запускеиммунного ответа в качестве антиген-презентирующих клеток. Они обладаютшироким спектром регуляторных,
тумороцидных и бактерицидныхсвойств. Выработка цитокинов, таких как ншгерлейкин-1 (ИЛ-1), важна дляактивации лимфоцитов и генерации лихорадки. Макрофаги также продуцируютфактор некроза опухолей, который обладает целым рядом цитоцидных и регуляторныхсвойств. Активация самих макрофагов происходит вторично в ответ на фагоцитозими бактериальных продуктов, таких как эндотоксины и опсонифицированныеимму-ноглобулинами объекты-мишени.
Натуральные киллеры (НК)являются крупными лимфоцитами с зернистой цитоплазмой, способными уничтожатьопределенные опухолевые клетки без привлечения к этому иммунологическойпамяти. Механизм лизиса, вызываемого НК, до конца не ясен, но известно,что для его реализации необходим контакт между клетками и участие цитотоксинов.НК, вероятно, важны в осуществлении иммунного надзора и уничтожении небольшогочисла опухолевых клеток.
Цитотоксичные Т-лимфоцитыявляются единственными эффекторами с присущей им иммунологической специфичностьюза счет наличия у них антиген-специфических рецепторов. Эти цитотоксичныеклетки вызывают ультраструктурные повреждения цитолеммы клеток-мишеней.Их клон может увеличиваться в присутствии интерлейкина-2 (ИЛ-2). Т-супрессорымогут дифференцироваться в организме при наличии опухолевых антигенов.Эти лимфоциты контролируют выраженность иммунных реакций. Активность Т-супрессоровв свою очередь контролируется контрасупрессор-ными Т-лимфоцитами. Циклофосфамид,циметидин и индометацин служат препаратами, используемыми для подавленияиммунной супрессии и усиления противоопухолевых иммунных реакций.
МОДУЛЯТОРЫ ИММУННОГО ОТВЕТА
Методы генной инженерии сделали возможнымиизучение различных иммунных эффекторов для разработки механизмов лечебноговмешательства в иммунный ответ на опухоли. ИЛ-1 является цитокином,выделяемым активированными макрофагами. В Т-лимфоцитах ИЛ-1 вызывает продукциюИЛ-2, а в других клетках — экспрессию рецепторов к ИЛ-2. Перечисленныемеханизмы важны для увеличения клонов опухолевых клеток. ИЛ-1 может такжестимулировать созревание В-лимфоцитов и участвовать в пролиферации этихлимфоцитов путем продукции интерферона-р. Помимо этого ИЛ-1 инициируетлихорадку и вызывает усиленное поступление ней-трофилов в кровоток. Онтакже играет роль в синтезировании печенью острофазовых белков и активациив скелетных мышцах процессов катаболизма в период стресса.
ИЛ-2 — гликопротеин, синтезируемыйТ-хелперами. Это вещество первоначально было названо «фактор роста Т-лимфоцитов»,и было установлено, что в культуре ткани оно поддерживает пролиферациюТ-лимфоцитов. ИЛ-2 усиливает дифференцировку натуральных киллеров и Т-киллеров,активируемых лимфркинами.
Фактор некроза опухолей (ФНО) -полипептид, обнаруженный в сыворотке мышей, сенсибилизированных вакцинойБЦЖ, которым затем вводились бактериальные эндотоксины. Было установлено,что это вещество способно вызывать геморрагический некроз некоторых экспериментальныхопухолей. Позже был описан широкий спектр его биологических свойств. Вряду последних — цитотоксичность ФНО по отношению к определенным клеткам,активация адгезии нейтрофилов и фагоцитоза, продуцирование лихорадки засчет непосредственного воздействия на терморегулятор-ный центр гипоталамуса.ФНО является одной из главных молекул -цитотоксичности макрофагов. Он играетцентральную роль в патогенезе эндотоксинового шока и может рассматриватьсякак фактор, обусловливающий истощение и активацию катаболизма при хроническихзаболеваниях и злокачественных опухолях.
Интерфероны (ИФН) были открыты какантивирусные вещества. Существует три класса интерферонов: а, Р и у . ИФН-апродуцируется моноцитами и называется лейкоцитарный интерферон. ИФН-0обозначается как фибробластический интерферон. ИФН-у синтезируетсяиммунными Т-лимфоцитами и носит название иммунного интерферона. Противоопухолевыйэффект интерферона связан с экспрессией рецепторов к интерферо-ну опухолевымиклетками. ИФН-а применяется при лечении лейкозов, саркомы Капоши, лимфоми злокачественных меланом. В отношении ИФН-р показана некоторая его активностьпротив клеток множественной миеломы и лимфом.
ИММУННЫЙ НАДЗОР
Концепция иммунологического надзора основываетсяна гипотезе, заключающейся в том, что в основе канцерогенеза лежат спонтанныемутации. Смысл иммунного надзора состоит в распознавании чужеродных антигеновопухолевой клетки и в формировании иммунного ответа, направленного на уничтожениеэтой клетки. Описан целый ряд механизмов, позволяющих опухолевым клеткамуклоняться от такого рода иммунного надзора.
Рост отдельных опухолей может быть связанс их недостаточной чуже-родностью в антигенном отношении, чтобы вызватьиммунный ответ. Опухолевые клетки с выраженными антигенными свойствамимогут быть распознаны иммунной системой и элиминированы, с недостаточновыраженными — уклоняться от иммунного надзора. На поверхности опухолевыхклеток может наблюдаться антигенная модуляция, которая может обусловливатьгетерогенность некоторых опухолей. Например, при выраженной антигенностирака легкого антигенность клеток в метастазах этого рака может быть пониженной,из-за чего метастазы оказываются резистентными к проводимой противоопухолевойтерапии.
Иммуносупрессия за счет ионизирующего облучения,удаления вилочко-вой железы в период новорожденное или стероидная терапияобычно в эксперименте усиливают частоту и скорость роста опухолей у лабораторныхживотных. Точно также у людей с возрастом частота появления злокаче-стввшййсопухолей увеличивается, тогда как иммунитет снижается. У лиц с врожденнымиммунным дефицитом частота возникновения рака в 10 000 раз выше, чем улиц того же возраста в целом в популяции.
Имеются следующие клинические» наблюдения,свидетельствующие об активном противодействии злокачественной опухоли состороны иммунной системы. 1) Спонтанная регрессия уже развившихся опухолей— редкий, цо документально фиксированный феномен. Чаще всего он отмечаетсяпри нейробластоме, злокачественной меланоме и аденокарциноме почки. Такжеизвестна спонтанная регрессия метастазов в легкие после хирургическогоудаления первичного опухолевого узла. 2) Рецидив опухоли через 10 лет послеее успешного лечения часто характеризуется быстрым ростом и быстрым наступлениемсмерти. Такое течение заболевания убеждает в противодействии опухоли состороны иммунной системы в период до возникновения рецидива. 3) Микроскопическаякартина гистиоцитарной, плазмоцитарной и лимфоцитарной инфильтраций в опухолинапоминает таковую в трансплантате при его отторжении.
Фетальные антигены. Фетальные антигеныпродуцируются нормальными органами плода в эмбриональном периоде. Их продукцияподавляется вскоре после рождения ребенка. Их экспрессия в опухолях, вероятно,вторична и связана с нарушением регуляции функции генов в результате дедифференцировкиклетки и ее переходу в более примитивное состояние, характерное для соответствующейэмбриональной ткани.
а-Фетоглобулин — один из фетальных антигенов,которые циркулируют в крови примерно у 70% больных с первичной гепатомой.Этот антиген выявляется также у пациентов с раком желудка, предстательнойжелезы и примитивными опухолями яичка. Исследование крови на наличие вней а-фетопротеина полезно для диагностики гепатом.
Карциноэмбриональный антиген (КЭА) — другойопухолевый антиген, характерный в норме для кишечника, печени и поджелудочнойжелезы плода. Этот антиген был найден в целом ряде аденокарцином органовжелудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы, так же как в саркомахи лимфомах различных гистологических типов. Высокий уровень в крови КЭАобнаруживается у больных при целом ряде неопухолевых состояний, в том числепри алкогольном циррозе печени, панкреатите, холецистите, дивертикулитеи язвенном колите. По этой причине тест на КЭА не используется как серологическийметод для скрининго-вой диагностики рака. Однако уровень КЭА может иметьзначение для динамического контроля за раковым больным и указывать на появлениеметастазов раньше, чем они смогут быть выявлены клиническими методами.
КОМПЕТЕНТНОСТЬ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ
Данных о недостаточности выработки антителпри раке у большинства больных нет. С другой стороны, клеточно опосредованныйиммунный ответ у больных с некоторыми типами опухолей значительно нарушен.Особенно это касается опухолей лимфоидной системы. У больных с солиднымиопухолями степень выраженности иммунологических нарушений варьирует в зависимостиот объема опухолевой ткани. В далеко зашедшей стадии опухоли такие больныеоказываются энергичными.
МОНОКЛОНАЛЬНЫЕ АНТИТЕЛА
Технические приемы выработки моноклональныхантител сделали значительный шаг вперед. Создание гибридом, которые продуцируютантитела против единственного конкретного антигена, делают, исследованияиммунологии опухолей и тумор-специфических антигенов гораздо более точными.Гибридомы продуцируют моноклональные антитела, которые реагируют со специфическимидля конкретной опухоли антигенами, экс-прессируемыми опухолевыми клетками.Эти антитела могут быть использованы для иммунодиагностики, так же каки для лечения онколо-гичеЪких больных. Предпринимаются попытки связатьспецифические моноклональные антитела с цитотоксичными препаратами, такимикак доксорубицин или рицины, с целью адресной доставки веществ, несущихсмерть, к опухолевым клеткам без поражения нормальных тканей.
Другим вариантом использования антителявляется попытка иммунопрофилактики опухолей путем создания вакцин противобщих для разных опухолей антигенов или против антигенов онкогенных вирусов.Также может быть полезным для выбора терапии иммунологический контрольза подвергающимися лечению раковыми больными. Очевидно, со временем можетстать возможным использование генной инженерии для иммунологической коррекциибольных с нарушенным иммунным ответом.
Сталкиваясь с опухолью, клиницист, преждечем установить диагноз, должен выполнить биопсию. Патоморфологи используютряд признаков, таких как расположение клеток, их отношение к окружающимтканям и внешний вид ядер и ядрышек, чтобы отличить воспалительные измененияот опухолевых. В числе терминов, используемых при описании микроскопическихизменений в опухоли, — анаплазия, означающая утрату клетками дифференцировки,полярность, относящаяся к нормальной эпителиальной выстилке, и измененияядра, включающие увеличение размеров ядер и их удельного объема в клетке.Рак in situ (рак на месте) — термин, обозначающий рак, не прорастающийза пределы ба-зальной мембраны.
Классификация. Существуют многочисленныеклассификации опухолей, но наиболее употребляемой является классификация,основанная на типе ткани, из которой развилась опухоль. Злокачественныеопухоли из эпителиальной ткани носят общее название раков, или карцином.Саркомы — злокачественные опухоли из клеток соединительной ткани и другихтканей мезенхимального происхождения, таких как мышечная, костная или сосудистая.Тератомами называют многокомпонентные опухоли и незрелых тканевых закладок.Эти опухоли встречаются в яичках, яичниках и средостении.
Градация по степени злокачественности.Для обозначения выраженности дифференцировки опухоли используют четырехстепеннуюоценку злокачественности. Вид клеток, их ядер и числа фигур митозов являютсяхарактеристиками, определяющими степень злокачественности опухоли. Наименьшаястепень злокачественности — 1, наивысшая — 4.
Пути распространения опухоли. Впринципе злокачественные опухоли могут распространяться четырьмя путями:путем продолженного роста в окружающие ткани, путем метастазирования полимфатическим сосудам, метастазирования по кровеносным сосудам и имплантационнымпутем — при опухолевом обсеменении серозных оболочек. Многие злокачественныеопухоли распространяются одновременно несколькими путями, при этом заранеепредугадать пути метастазирования невозможно. Знание типичных вариантовметастазирования злокачественной опухоли важно для планирования целенаправленноголечения. Первичные метастазы обычно возникают в лимфатических узлах, вих подкапсульной зоне. Постепенно опухолевые клетки выполняют синусы лимфоузлаи замещают его паренхиму. Первоначально лимфатический узел может быть неувеличен и при рассмотрении его невооруженным глазом может выглядеть нормальным,несмотря на имеющиеся уже поражения опухолевыми клетками. Поражение метастазамилимфатических узлов характерно для всех злокачественных эпителиальных опухолей,за исключением базаль-ноклеточного рака кожи. Саркомы же метастазируютв лимфатические узлы менее чем в 10% случаев.
Распространение злокачественных опухолейпо кровеносным сосудам происходит или за счет их врастания в капилляры,или за счет попадания опухолевых клеток в грудной лимфатический проток,а далее в кровь. Также нередкой является инвазия и распространение опухолевыхклеток по венам. Прорастание опухоли в артериальные сосуды, однако, встречаетсяредко. Когда эндотелий сосуда повреждается, образуется тромб, в которыйточно также далее врастает опухоль. Часть тромба с опухолевыми клеткамиможет отрываться с образованием крупного опухолевого эмбо-ла. По этой причинеинвазия рака или саркомы в сосуды является плохим прогностическим признаком.
Непосредственное прорастание опухоли сквозьстенку органа обеспечивает сообщение опухоли с серозной полостью. Многиеопухолевые клетки способны расти во взвеси на питательной среде без всякойосновы и за счет этого могут распространяться по плевре или по брюшине.
Клиническиепроявления злокачественных опухолей
Клинические изменения, связанные с далекозашедшим опухолевым поражением, могут быть разделены на две категории:отклонения, связанные непосредственно с наличием опухолевого узла, и физиологическиеотклонения в организме вторичного характера. Подозрительными в отношенииих возможной непосредственной связи со злокачественным опухолевым поражениемявляются нарушения функций кишечника или мочевого пузыря, длительно незаживающиеязвы, необычные кровотечения или выделения, уплотнение или образованиеузла в молочной железе или где-либо в другом месте, диспепсия или затрудненияпри глотании пищи, изменения со стороны бородавок или родимых пятен и изнуряющийкашель, или охриплость голоса.
Опухоли могут вызывать отдаленные последствияи общие (системные) эффекты, сопровождающиеся общим ухудшением состояниябольного. У больных злокачественными опухолями часто развиваютсянеобычные симптомы и физиологические отклонения, которые не могут бытьобъяснены механическим эффектом первичной опухоли или метастазов. Например,кахексия при раке может возникать в результате конкуренции между опухольюи организмом за основные компоненты, обеспечивающие анаболические процессыв тканях. Точно также к общим проявлениям злокачественной опухоли могутбыть отнесены эктопическая продукция гормонов или секреция неидентифицированныхфизиологически активных веществ. Токсические вещества, секретируемые опухолью,могут быть еще одним механизмом реализации раковой кахексии.
Диагностика злокачественного новообразования
Диагностика злокачественной опухоли должнабазироваться на соблюдении порядка обследования больного: подробный сборанамнеза болезни, тщательное физикальное исследование, лабораторный анализкрови и мочи и необходимое рентгенологическое обследование.
Анамнез болезни. Похудание, потеряаппетита и/или изменение функций кишечника относятся к малым симптомам,которые могут указывать на наличие в организме злокачественной опухоли.Другими симптомами, более специфичными для конкретных опухолей, являютсятакие, как появление выделений из соска, изменение цвета родимого пятнаили затруднения при глотании.
Физикальное исследование. Физикальноеисследование включает внимательный осмотр всей поверхности кожи для выявленияподозрительных участков ее поражения. Проводился пальпация лимфатическихузлов, чтобы определить, не увеличены ли они. Должно быть выполнено тщательноеобследование молочных желез. С шейки матки берется мазок для изготовленияцитологического препарата, окрашиваемого по Папаниколау. Должны быть такжевыполнены пальцевое ректальное исследование и ректороманоскопия. У больныхс охриплостью голоса выполняется непрямая ларингоскопия.
Лабораторные и инструментальные исследования.Лабораторные исследования должны включать исследование развернутойформулы крови, анализ мочи, анализ кала на скрытую кровь. Необходимым исследованиемявляется также рентгенография органов грудной клетки; Диагностика солидныхопухолей базируется на их обнаружении и выполнении биопсии. Раковые опухоливнутренних органов выявлять труднее, так же как и производить биопсию этихопухолей. Ценную информацию при этом дает компьютерная томография. Дляподтверждения диагноза опухоли и проведения биопсии довольно часто требуетсяспециальное диагностическое оперативное вмешательство.
Скрининговые тесты. Большинствоскрининговых тестов экономически оправдано только для лиц, составляющихгруппы риска в отношении заболевания злокачественной опухолью. Маммографиядля выявления рака молочной железы, фиброколоноскопия для выявления колоректально-горака и исследование крови на наличие антигенов, характерных для рака предстательнойжелезы, служат примерами таких тестов, использование которых, как былопоказано, снижает смертность от рака.
Пункционная биопсия — простейший методполучения ткани для гистологического исследования. Этот метод сопровождаетсяминимальными изменениями со стороны прилежащих к месту пункции тканей.Опасность имплантации опухолевых клеток в зоне пункционного канала крайненевелика. Однако для интерпретации результатов пункционной биопсии па-томорфологомтребуется значительный опыт. »
Инцизионная биопсия сопровождаетсяиссечением только фрагмента опухоли для гистологического исследования.Лучше ее проводить так, чтобы инцизионная рана была иссечена во времй последующейоперации гпо полному удалению опухоли. Этот вид биопсии используют,когда пункцион-ная биопсия не может быть применена для установления диагноза,— ситуация, обычно встречающаяся при глубоком расположении опухоли подкожей или в мышцах. Недостатком инцизионной биопсии является то, что иссекаемыйфрагмент опухоли может быть нерепрезентативным, а также то, что при иссеченииможет иметь место обсеменение опухолевыми клетками тканей в области операционногополя.
Эксцизионная биопсия сопровождаетсяполным удалением опухоли. Она используется для мелких опухолей диаметром2-3, см, когда не требуется более широкого иссечения опухоли с прилежащимитканями. Эксцизнойная биопсия обычно не применяется при остеогенных и мягкотканныхсаркомах. При этих биопсиях необходим тщательный гемостаз, поскольку излившаясякровь может вызвать распространение опухолевых клеток за счет пропитываниятканей кровью, содержащей эти клетки.
При некоторых опухолях для биопсии доступнытолько лимфатические узлы. Биопсия шейных лимфатических узлов не должнапроизводиться, пока не будет выполнен тщательный поиск первичной опухоли.Он включает непрямую ларингоскопию, фарингоскопию, эзофагоскопию, бронхоскопиюи изотопное исследование щитовидной железы. Увеличение надключичных лимфатическихузлов чаще связано с метастазами из органов грудной и брюшной полостей.Увеличение верхних шейных лимфатических узлов обычно обусловлено метастазамиопухолей гортани, ротоглотки или носоглотки.
Стадии злокачественных опухолей
Объем опухолевого поражения при первоначальномклиническом обследовании пациента называется клинической стадией. Определениеэтой стадиц, важно осуществить до принятия решения о лечении. СтадияI обычно •указывает на локализацию опухоли в пределах ее основногоочага. Стадия II обозначает большее местное распространениеопухоли, стадия III указывает на метастазы в регионарныхлимфатических узлах, и стадия IV указывает на наличие отдаленныхметастазов. Стандартная оценка стадии опухоли достигается использованиемсистемы TNM, принятой во BCQM мире. «Т» характеризует первичнуюопухоль, «N» обозначает наличие или отсутствие метастазов в лимфатическихузлах и «М» обозначает наличие или отсутствие отдаленных метастазов. Внутрикаждой категории существуют подстрочные обозначения от 1 до 4. Чем большецифра — тем хуже прогноз.
Важность точного определения стадии и выработкилечебной тактики для больных злокачественными опухолями трудно переоценить.При сравнении результатов лечения в различных медицинских центрах показано,что точность результатов зависит от правильного определения стадии опухоли.
Принципиальными методами лечения злокачественныхопухолей являются оперативное удаление, лучевая и химиотерапия. У большейчасти больных с потенциально курабельными опухолями их удаляют. Лучеваяи химиотерапия относятся к дополнительным и применяются при попытке продлитьжизнь этим больным. Химиотерапия и иммунотерапия — формы общей терапии,направленные на борьбу с уже метастазировав-шими опухолевыми клетками.Комплексное применение хирургического, лучевого и цитостатического леченияпри многих злокачественных опухолях дает гораздо лучшие результаты, чемкакой-либо один из этих методов.
Паллиативная терапия
После установления диагноза злокачественнойопухоли и определения объема поражения решается вопрос о курабеяьностипациента. Если нет признаков распространения опухоли за пределы основногоузла, целью лечения должно быть ее удаление и терапия, направленная наулучшение общего состояния больного. Если же к моменту выявления опухолевогопоражения оно оказывается уже распространенным, проводят паллиативное симптоматическоелечение, направленное на устранение отдельных симптомов, максимально возможноепродление жизни больного и улучшение ее качества. Наиболее важным критериеминкурабельности онкологического больного служит наличие отдаленных метастазов.Иногда для уточнения, являются ли некие очаговые изменения метастазами,производят пробную лапаротомию или торакотомию. Критерием инкурабельноститакже может быть местное распространение опухоли. В неясных случаях,, когдапосле тщательного обследования точно не удалось установить присутствияотдаленных метастазой и обширного распространения опухоли, сомнения должнырешаться в пользу больного, и должна быть предпринята попытка радикальноголечения.
Выбор метода лечения
Оперативное удаление, лучевая и химиотерапия— наиболее общепринятые методы борьбы со злокачественными опухолями. Иммунотерапия— новый метод в онкологии, который пока применяется ограниченно. При выбореметода лечения во внимание принимается целый ряд факторов, в том числеобщее состояние больного и наличие у него сопутствующих заболеваний. Такжедолжны приниматься в расчет психологическое состояние больного и жизненнаяситуация, в которой он сейчас оказался.
Дополнительная терапия
Поскольку в 60% случаев злокачественныхопухолей в конце концов отмечается рецидив, продолжаются исследования возможностейпротивоопухолевой терапии, направленной на клинически не выявляющиеся вмомент диагностики метастазы. Такой подход называется дополнительной терапией.Смысл такой терапии заключается в возможности воздействия на опухоль вранней ее стадии или сразу после операции, когда объем опухоли еще минимален.Одним из примеров такой терапии является терапия у женщин репродуктивноговозраста при раке молочной железы II стадии.
Другими опухолями, при которых наблюдаютсяхорошие результаты от дополнительной терапии, являются опухоль Вильмса(Wilms), колоректаль-ный рак и рак яичников.
Хирургическая терапия
Хирургическое лечение — наиболее применяемыйи наиболее эффективный способ лечения злокачественйых опухолей из тех,которыми медицина располагает в настоящее время. По поводу злокачественныхопухолей больше пациентов лечится хирургическими методами, чем терапевтическими.Успехи в операционной технике и интенсивной поддерживающей терапии сделаливозможной разработку более радикальных и более экстенсивных методов хирургическоголечения онкологических больных. К сожалению, эти более радикальные хирургическиеметоды не всегда существенным образом улучшают исход заболевания. Из этогодолжен следовать вывод, что любое улучшение исходов при злокачественныхопухолях может быть достигнуто лишь за счет применения операции в комбинациис другими методами противоопухолевого лечения.
Существенным моментом является предоперационнаяподготовка больного. У него могут быть плохой трофический статус, анемия,электролитные нарушения или нарушения свертываемости крови, которые неблагоприятновлияют на течение послеоперационного периода и определяют летальность.Должны быть предприняты все возможные усилия для коррекции этих нарушений,прежде чем больной будет взят на операционный стол.
Если принято решение об операции, она должнабыть тщательно спланирована. Наилучшая и часто единственная возможностьоптимального хирургического лечения представляется во время первой операции.Энуклеация или неполное иссечение опухоли никогда не применяются для лечениябольных со злокачественными опухолями.
Рецидив опухоли может возникать из-за неполногоее удаления или из-за обсеменения опухолевыми клетками тканей операционногополя. После выполнения предварительной срочной биопсии все операционноеполе должно быть повторно обработано после ушивания биопсийного разреза.Инструменты и перчатки, использовавшиеся во время биопсии, далее не используются.
Частота рецидивов опухоли в зоне анастомозакишки после резекции составляет около 10%. Перевязка кишки лентой, используемойдля перевязки пуповины, орошение краев резекции раствором двухлористойртути и иссечение краев с обоих концов кишки — методы, позволяющие снизитьчастоту рецидивов до 2%. Обычно рецидив сочетается с системным распространениемопухоли, и прогноз в таких ситуациях неблагоприятен.
Гематогенное мётастазирование — это главнаяпричина летальных исходов при большинстве злокачественных опухолей. Существуеткорреляция между обнаружением опухолевых клеток в крови к моменту операциии прогнозом. Более того, манипуляции с опухолью во время операциимогут сопровождаться существенным увеличением количества опухолевых клетокв крови. Мерами, предпринимаемыми для предотвращения диссеминации опухолевыхклеток во время операции,- являются: минимальная травматизация опухоли(аподактильная хирургическая техника), ранняя перевязка сосудистой ножкии использование жгутов при удалении злокачественных опухолей конечностей.
Типыопераций при злокачественных опухолях
Широкая резекция — наиболее общийметод хирургического лечения солидных опухолей, при котором вместе с опухольюудаляется достаточный объем прилежащих тканей. Такой метод принят при опухоляхс невысокой степенью злокачественности, при которых опухоль не метастазируетв регионарные лимфатические узлы или значительно инфильтрирует окружающиеее ткани. Примерами опухолей, при которых должна применяться такая резекция,являются базальноклеточный рак кожи и смешанные опухоли околоушной слюннойжелезы.
Опухоли, которые инфильтрируют прилежащиеткани, должны подвергаться радикальному иссечению. При резекциитаких опухолей необходим широкий захват прилежащих к опухоли тканей. Примерамиопухолей, при которых производится такая операция, могут быть мягкотканныесаркомы и раки пищевода или желудка.
Если до этого по поводу опухоли производиласьпробная операция или инцизионная биопсия, но опухоль не была удалена, крайневажно, чтобы при радикальной операции был иссечен широкий сегмент кожии подлежащих тканей так, чтобы зона ушитого разреза (формирующегося рубца)и ткани, представлявшие операционное поле во время предыдущей операции,были удалены.
Следует всегда иметь в виду, что злокачественныеопухоли обычно не бывают инкапсулированными. Псевдокапсула состоит из участкасдавленных опухолевых клеток, обычно покрывающих опухоль. Нож хирурга всегдадолжен рассекать здоровые ткани и никогда при удалении опухоли не внедрятьсяв нее или в ее псевдокапсулу. Резекция опухоли с одновременной резекциейодним блоком лимфатических узлов, в которые оттекает лимфа из зоны опухолевогопоражения, применяется для удаления первичной опухоли и возможных метастазов.
Важно избегать пересечения лимфатическихсосудов, так как такие манипуляции ведут к существенному увеличению возможностирецидива опухоли. Принцип удаления лимфатических узлов одним блоком былвыдвинут и применен Холстедом (Halsted) при раке,молочной железы в концепрошлого — начале нынешнего века.
Высокая частота рецидивов злокачественныхопухолей после orte|jlf-ции, при которой было выявлено значительное поражениелимфатических узлов, и высокая частота ошибок, когда для оценки обширностиметастатического поражения лимфатических узлов применялась пальпация, привелик тому, что сейчас близлежащие к опухоли лимфатические узлы удаляются,даже если нет клинических признаков их метастатического поражения.
ОПЕРАЦИИ ПРИ РЕЦИДИВАХ ОПУХОЛИ
Хирургическое иссечение рецидивировавшейопухоли с низкой степенью злокачественности и медленным ростом играет важнуюроль, поскольку такая повторная резекция может сопровождаться длительнымпериодом ремиссии. Выявление в крови различных опухолевых маркеров, такихкак общий эпителиальный антиген, крайне важно для отбора больных, которымповторная операция принесет пользу.
Удаление метастазов
Оперативное удаление метастазов из легких,печени или головного мозга иногда сопровождается хорошим клиническим эффектом.Это особенно актуально, если метастаз является одиночным. Больным с одиночнымиметастазами или с многочисленными, но локализованными в одной доле печени,часто с успехом выполняется резекция органа. Примерно 25% таких больныхвыживают в течение 5 лет. Резекция одиночных метастазов в легких сопровождаетсяболее высокой 5-летней выживаемостью, чем резекция легкого по поводу первичногоего бронхогенного рака. Соответствующий отбор больных для резекции метастазовзависит и от скорости удвоения объема опухоли. В некоторых исследованияхпоказано, что при удвоении объема более чем за 40 дней отмечается значительныйпаллиативный эффект от удаления метастазов в легких. Напротив, при удвоениименее чем за 20 дней такая операция пользы не приносит.
МЕТОД ИЗОЛИРОВАННОЙ ПЕРФУЗИИ
Продолжительное введение цитостатическихпрепаратов через катетер, введенный в артерию, кровоснабжающую злокачественнуюопухоль, может осуществляться с помощь1о портативного насоса для инфузии.Этот метод повышает эффективность химиотерапии, поскольку позволяет создатьв опухоли гораздо более высокую концентрацию препарата. У больных с ге-патомойнаблюдается хороший эффект от внутриартериального введения 5-фторурацила(5-ФУ, 5-флюороурацил, 5-FU). Заслуживает внимания метод введения химиопрепаратовв разогретом растворе, применяющийся для борьбы с сателлитными или промежуточнымиметастазами злокачественной меланомы.
ПАЛЛИАТИВНЫЕ ОПЕРАЦИИ
Для устранения отдельных симптомов и дляпродления и обеспечения максимально полноценной жизни онкологических больныхв ряде случаев применяют паллиативные операции. Такие операции, даже еслии не продлевают, то по крайней мере улучшают качество жизни. Примерамипаллиативных операций являются гастроеюностомия, колостомия, хордотомиядля устранения боли, ампутация по поводу болезненной инфицированной опухоликонечности, резекция ободочной кишки, несмотря на наличие метастазов впечени.
ЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ
Ионизирующее излучение служит эффективнымсредством лечения ряда злокачественных опухолей. Оно применяется у 50-60%всех больных со злокачественными опухолями. К преимуществам лучевой терапииотносится возможность уничтожения опухолевой ткани при сохранении анатомическойцелостности органа. К недостаткам метода относятся увеличение частоты некоторыхнеблагоприятных осложнений и продолжительное время, необходимое для лечения.
Дозы облучения правильно исчислять в единицах,обозначаемых как «грэй» (Gy, Гр). При этом 1 грэй равен 1 джоулю на 1 кгмассы тела пациента (Дж/кг), 1 грэй равен 100 рад, а 1 сантигрэй — 1 рад.
Новая волна интереса к лучевой терапиисвязана с возможностью внедрения при некоторых формах рака вновь созданныхизотопов непосредственно в опухоль. Соответственно радиоонкологи все ширепривлекаются хирургами-онкологами для осуществления интраоперационноговнедрения в опухоль изотопов.
В основе повреждения клеток и тканей млекопитающихпод действием ионизирующего излучения лежит ионизация и гидролиз воды.Вдобавок ионизация и активация некоторых веществ в клетке обеспечиваютих непосредственную токсичность. Возникающие при этом свободные радикалыимеют короткий период жизни. Присутствие кислорода и сульфгид-рильных группмодифицирует рекомбинацию продуктов ионизации.
Радиочувствительность — это мера восприимчивостиклеток к повреждению ионизирующим излучением. Радиокурабельность зависитв первую очередь от размеров, локализации и типа опухоли и в меньшей степени— от радиочувствительности. Гипоксия опухолевых клеток снижает эффективностьлучевой терапии, поскольку для нее нужно присутствие в клетке молекулярногокислорода. Гипертермия служит положительным дополнением к лучевой терапии,так как она эффективна в S-фазу клеточного цикла и при ней нет нежелательноговлияния гипоксии. Также радиочувствительность клеток может быть повышеназа счет внесения изменений в их ДНК, таких как замещение тимидина галогенизированнымипиримидиновы-ми аналогами (BUdR, IUdR) в момент деления клетки.
Лучевая терапия имеет свой четкие показанияи противопоказания. Эффект лучевой терапии зависит в основном от размеровопухоли и ее локализации. По мере увеличения опухоли в размерах вероятностьэффекта лучевой терапии уменьшается. Иногда и при наличии четких показанийлучевая терапия может оказаться невозможной из-за факторов, связанных собщим состоянием организма. Они;могут заключаться в общем ослабленииорганизма или в местных изменениях тканей, не позволяющих назначать облучениев высоких дозах.
Ранние реакции, связанные с лучевой терапией,обычно ограничены. Они заключаются в анорексии, тошноте, слабости, диарее,эзофагите и угнетении кроветворения. Более тяжелые последствия лучевойтерапии, такие как стеноз кишечника или образование лучевых язв, появляютсячерез месяцы или даже через годы после лечения. Другой побочный эффектлучевой терапии состоит в риске канцерогенеза. Однако в лабораторных экспериментахна животных показано, что лучевая терапия — слабый кофактор канцерогенеза.
ХИМИОТЕРАПИЯ
Большинство противоопухолевых препаратовдействует или непосредственно на ферменты, или на субстраты ферментныхсистем. Обычно их влияние на ферменты или субстраты отражается на синтезеДНК. Препараты, которые ингибируют активность ферментов, участвующих всинтезе нуклеиновых кислот, называют антиметаболитами. Метотрексатнеобратимо ингибирует активные центры фермента дигидрофолатредуктазы. Другимчасто использующимся антиметаболитом является 5-фторурацил, который действуеткак обратимый ингибитор активности фермента тимиди-латсинтетазы.
Алтлирующие вещества относятся кактивным соединениям, которые заменяют атом водорода органических соединенийалкильной группой. Они повреждают в основном нуклеиновые кислоты, особенноДНК. Алкилиро-вание молекул ДНК влияет на воспроизведение при транскрипции.Примерами алкилирующих веществ могут быть циклофосфамид и хлорамбуцил.
Третью группу веществ, которые воздействуютглавным образом на субстраты ферментов, составляют антибиотики. Ониявляются продуктом жизнедеятельности почвенных грибков, формируют с ДНКотносительно стабильные комплексы и соответственно угнетают синтез ДНКи РНК. В качестве примеров таких препаратов можно назвать актиномицин D,доксорубицин и блеомицин.
Четвертый класс противоопухолевых препаратовназывается винками-новыми алкалоидами. Они связываются с белкамимикротубулярных структур, которые необходимы для деления клетки, и вызываютее гибель во время митоза. Представителями этой группы являются винкристини винбластин.
Опухолевые клетки выглядят внутренне нестабильнымии легко подвержены мутациям. Это ведет к образованию внутри одной опухолинескольких гетерогенных клеточных популяций. Эта клеточная гетерогенностьимеет важное значение при лечении опухолей. Она имеет отношение к томуобстоятельству, что чем больше размеры опухоли, тем с большей вероятностьюони оказывается рёзистёнтнбй и Многочисленным хймиотерапевтиче-ским препаратам.Химиотерапия при выявлении злокачественной опухоли должна начинаться какможно раньше; так как в раннем периоде вероятность; что опухоль окажетсягомогенной и, следовательно, чувствительной к цитостатикам — наибольшая.
Противоопухолевые препараты ни при какойдозировке не способны уничтожить все опухолевые; клетки. Юнимогут уничтожать различные объемы — от очень незначительных до 99% опухолевойклеточной популяции. Поскольку количество опухолевых клеток в организмев далеко зашедшей стадии злокачественной опухоли может превышать 1012и поскольку наилучшее, чего можно ожидать от единичного воздействия химио-препаратав максимальной дозе, это «2 log — cell kill», становится очевидным, чтоэто лечение должно быть повторено многократно, чтобы достичь уничтоженияхотя бы части опухолевой клеточной популяции. Исследования с экспериментальнымиопухолями у животных убедительно продемонстрировали важность проведенияхимиотерапии по временной схеме.
Оптимальным вариантом применения химиопрепаратовпротив большинства форм злокачественных опухолей у человека являются комбинации,цитостатиков. Удачные схемы комбинированной химиотерапии были разработаныс учетом следующих соображений: 1) в схему включаются только препараты,активные против данной конкретной опухоли; 2) препараты, используемые вкомбинации, должны иметь различные механизмы действия, чтобы минимизироватьвозможную резистентность опухоли; 3) применяемые препараты должны иметьразличные спектры клинических проявлений токсичности.
Наиболее частой причиной неудач химиотерапииявляется резистент-ность к ней опухолевых клеток. Некоторые исследователис успехом применяют клоногенную пробу для предсказания возможной резистентностиопухоли. С этой целью клетки из конкретной опухоли человека в течение короткоговремени выращивают на питательной среде, и в культуре клеток in vitro определяютих чувствительность или резистентность к тем или иным цитостатикам.
ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ
Неэффективность одного лишь хирургическогоудаления при многих злокачественных опухолях привела исследователей к идееиспользовать цито-статики в качестве дополнительной терапии. Смысл ее втом, что она позволяет бороться е микромётастазами, уже распространившимисяв тканях. До сих пор применение единственного химиопрепарата сопровождаетсяслабым положительным эффектом. Использование в будущем этой стратегии скомбинацией более новых препаратов в течение длительного периода времениможет привести к улучшению выживаемости.
Принципы химиотерапии
При назначении цитостатической терапиибольным со злокачественными опухолями (исключая опухоли органов кроветворнойсистемы) руководствуются следующими принципами.
1. У больного должен быть гистологическиподтвержденный тип опухоли, в отношении которого известно, что он в достаточномпроценте случаев чувствителен к химиотерапии.
2. Совершенно необходимо иметь возможностимониторного контроля за токсичным действием назначенных химиопрепаратов.
3. С целью минимизации нежелательной токсичностиврач должен внимательно наблюдать за проявлениями болезни, чтобы контролироватьпроцесс лечения. Признаки чувствительности опухоли к„.лроводимой терапиидолжны отмечаться в динамике, чтобы можно было оценить успешность терапии.Как правило, уменьшение на 50% большего и меньшего диаметров опухоли являетсякритерием парциальной чувствительности опухоли к цитостатикам.
Для некоторых опухолей характерна оченьвысокая чувствительность к химиотерапии, заслуживающая специального упоминания.Так, метастазы хорионкарциномы оказываются курабельными у 80-90% больныхпри использовании только цитостатиков. Почти все формы рака яичка в настоящеевремя считаются высокочувствительными к химиотерапии при использованиикомбинации цисплатина, блеомицина и винбластина. Основой лечения рака предстательнойжелезы с метастазами является орхэктомия и лечение эстрогенами. Главнаяценность эстрогенной терапии состоит в возможности контролировать болевойсиндром. Последовательное проведение операции, лучевой и химиотерапии улучшаетисход при опухоли Вильмса у 80% детей. Применение 5-фторурацила, циклофосфамидаи ме-тотрексата значительно улучшает исход при раке молочной железы IIстадии.
ИММУНОТЕРАПИЯ
Эффект иммунотерапии зависит от основныхантигенных различий опухолевых и нормальных клеток. Преимущество иммунотерапиизаключается в возможности подавления пролиферации опухолевых клеток безподавления пролиферации нормальных. Иммунотерапия используется местно дляборьбы с клинически непроявляющимися микроскопическими изменениями, характернымидля опухолевого роста, как дополнение к операции. Иммунитет организма вышевсего тогда, когда опухоль растет местно, и ухудшается при ее метастазировании.Иммунотерапия скорее должна дополнять, нежели конкурировать с доступныминыне методами борьбы со злокачественными опухолями. Рекомбинантные методыгенной инженерии повысили возможность создания очищенных биологически активныхвеществ, являющихся модуляторами иммунного ответа, и способствовали использованиютаких веществ, как ИЛ-2 и фактор некроза опухолей в качестве противоопухолевыхпрепаратов.
Активная специфическая иммунотерапия представляетсобой попытку стимулировать иммунный ответ на антигены данной опухоли.При этом методе используются вакцины, созданные из опухолевых клеток илиопухолевых антигенов. До вакцинации опухолевые клетки должны быть лишеныспособности к размножению. Это может быть достигнуто путем лучевой и тепловойобработки или путем замораживания. Чем выше активность вакцины, тем вышевероятный иммунный ответ и вероятность регрессии опухоли. По этой причинеиммунологические адъюванты, такие как вакцина БЦЖ, Corynebacterium parvumи адъювант Фрейнда, используются с противоопухолевой вакциной’, чтобыусилить иммунный ответ организма. Результаты этой стратегии сегодня, увы,не впечатляют. По мере расширения наших знаний о цитокинах, которые усиливаютиммунный ответ, активная иммунотерапия может стать более эффективной.
Пассивная иммунотерапия
При пассивной иммунотерапии применяетсясистемное введение специфической противоопухолевой сыворотки с .целью подавленияопухолевого роста. С клетками-эффекторами могут взаимодействовать антителатолько определенных классов и подклассов. Примером пассивной иммунотерапииможет служить использование мышиных моноклональных антител. Однако их применениеу человека ограничивается их собственной анти-генностью.
Иммунотоксины. Иммунотоксины — туморспецифическиеантитела, сцепленные с токсичными молекулами. В качестве иммунологическихносителей этих веществ предпочтительны моноклинальные антитела. Опробованбольшой ряд токсичных молекул, включая радиоактивные изотопы, традиционныецитостатики, растительные и бактериальные токсины. До сих пор общий лечебныйэффект от применения иммунотоксинов не изучен.
Адаптивная иммунотерапия. При адаптивнойиммунотерапии обладающие иммунными свойствами лимфоидные клетки вводятв организм реципиента, чтобы они разрушали опухоль. Эти иммунные лимфоидныеклетки распознают опухоль и становятся классическими цитолитическими Т-лимфоцитами.Использование лимфокинами активированных киллеров (ЛАК) было впервые осуществленоРозенбергом (Rosenberg) и соавт. ЛАК — лимфоциты с цитотоксическими свойствами,генерированными в присутствии ИЛ-2. Биохимический механизм распознаванияэтими клетками опухолевых клеток не совсем ясен. Клинические испытанияс использованием аутологичных ЛАК и повторного системного назначения ИЛ-2сопровождались отчетливым объективным положительным эффектом у некоторыхбольных с массивными метастазами рака. Комбинированное применение ЛАК иИЛ-2, однако, сопровождается значительны^ токсическим эффектом. (Отечественныйпрепарат «ронколейкин», представляющий собой рекомбинантный дрожжевой ИЛ-2,не имеет таких побочных реакций. — Прим. ред.)
При неспецифической иммунотерапии используютопределенные вещества, обладающие способностью неепецифично усиливать резистентностьорганизма против вирусов, грибков и бактерий. Эти вещества стимулируютиммунный ответ против широкого спектра антигенов, в том числе и опухолевых.Свежим примером неспецифической иммунотерапии является использование ослабленныхбактерий бычьего туберкулеза (БЦЖ). Мортон (Morton) и соавт. наблюдалирегрессию 90% внутрикожных метастазов злокачественной меланомы после введенияв них БЦЖ больным с сохраненным в целом иммунным ответом. Узлы, в которыене.вводилась БЦЖ, также регрессировали у 20% больных.
К другим веществам, которые неспецифичностимулируют иммунную систему, относятся С. parvum, бактериальныеантитоксины и полинуклеотиды. Другой формой неспецифической иммунотерапииявляется использование веществ, способных восстановить угнетенный иммунитет.К таким веществам относятся гормоны вилочковой железы, такие как тимозин,и противоглистный препарат левамизол. Недавно было показано улучшение выживаемостипосле операции по Дьюку (Duke) больных с аденокарциномой С ободочной кишкипри дополнительной терапии левамизолом и 5-фторурацилом.
ГИПЕРТЕРМИЯ
Гипертермия может играть существенную рольв дальнейшем лечении злокачественных опухолей. Опухолевые клетки избирательнотермочувствительны по сравнению с нормальными клетками к повышению температурыдо 42-45 °С. Исследователи выяснили, что основным фактором гибели опухолевыхклеток при 45 «С является необратимое поражение их дыхательного цикла.Этот механизм в сочетании с повышением проницаемости клеточных мембрани высвобождением лизосомальных ферментов с известной долей вероятностиобъясняет аутолитическое разрушение клетки после гипертермии. Многочисленныеизмерения температуры во время гипертермии показывают, что многие опухолиселективно по сравнению с нормальными тканями накапливают тепловую энергиюиз-за того, что их новообразованные сосуды не реагируют физиологическина тепловой стресс и кровоток в них не регулируется и не усиливается. Притемпературе выше 45-50 °С в опухоли отмечается распространенный тромбозсосудов. Это позволяет в отдельных случаях с минимальной кро-вопотерейвыполнять резекцию опухоли после гипертермии. Комбинация гипертермии случевой терапией оказывается эффективней, чем каждый из этих видов физическоговоздействия отдельно.
ГЕННАЯ ТЕРАПИЯ
Клонирование генов делает пйтенциалшо возможныминовые формы противоопухолевого лечения. В стадии исследования находитсяпроблема «заражения» (трансфекции) in vitro инфильтрирующих опухоль лимфоцитовгенами, ответственными за синтез клеткой цитокинов, таких как фактор некрозаопухолей. Эти «зараженные» кклетки реинфузируются in vivo с целью созданияв опухоли высокой концентрации фактора некроза опухолей.
Для определения прогноза при злокачественнойопухоли важен целый ряд известных факторов. Локализация первичной опухоли— один из наиболее существенных факторов. Если раки кожи, молочной илищитовидной железы часто локализованы и курабельны, то злокачественные опухолилегких, поджелудочной железы и пищевода при их первичном выявлении оказываютсяуже распространенными и более чем в 90% случаев вызывают смерть больных.
Стадия опухоли к началу лечения имеет существенноевлияние на выживаемость. Отдаленные гематогенные метастазы предвещают смертельныйпрогноз, и мало кто из пациентов оказывается курабельным в этой стадии.Как правило, метастатическое поражение лимфатических узлов резко — примернонаполовину — уменьшает выживаемость больных.
Ряд гистологических признаков в опухолиимеет прогностическое значение. Для менее дифференцированных опухолей характернымногочисленные митозы и раннее метастазирование.
Важным аспектом прогноза при злокачественныхопухолях является состояние иммунитета. У больных с ослабленным иммуннымответом прогноз однозначно неблагоприятен.
Наконец, важным фактором, влияющим на прогноз,может быть возраст больного: при одном и том же виде злокачественной опухолиу молодых лиц прогноз хуже, чем у лиц среднего или пожилого возраста.