Человеческий организм обычно не умирает внезапно, как взорвавшийся воздушный шарик, — орган за органом постепенно теряют свои функции. Клинические методы пересадки органов разрабатываются для замещения органов, функция которых оказывается необратимо утраченной. Поскольку на пути приживления в организме генетически чужеродной ткани стоит иммунологический барьер, что проявляется в реакции отторжения трансплантата, иммунологи и хирурги работают совместно со времен Второй мировой войны над поиском решения этой проблемы.
Трансплантация целых органов или даже клеточных взвесей для лечения финальной стадии недостаточности органов, генетических и метаболических заболеваний — одно из величайших достижений иммунобиологии и хирургии этого века. После описания техники сосудистых анастомозов пересадка васкуляризированных органов стала технически возможной. Реакция отторжения, развивающаяся против всех трансплантатов, за исключением трансплантатов, полученных от однояйцевых близнецов, ведет к пониманию того, что у каждого индивидуума имеются врожденные индивидуальные антигенные различия по гистосовместимости.
Иммунобиология аллотрансплантата
В целом, чем значительнее генетические отличия между трансплантатом и реципиентом, тем выраженнее реакция отторжения. Выраженность этой реакции при пересадке тканей или органов у индивидуумов одного и того же биологического вида (аллотрансплантаты, или гомотрансплантаты) пропорциональна степени генетического различия между ними. При пересадке трансплантатов от особей другого вида (ксенотрансплантаты, или гетеротрансплантаты) реакция отторжения развивается еще быстрее. Трансплантаты от однояйцевых близнецов (изотрансплантаты, изогенные, или сингенные, трансплантаты) или трансплантаты, пересаживаемые внутри одного и того же организма, приживаются без осложнений после восстановления их нормального кровоснабжения.
ТРАНСПЛАНТАЦИОННЫЕ АНТИГЕНЫ (АНТИГЕНЫ ГИСТОСОВМЕСТИМОСТИ)
Реакция отторжения трансплантата вызывается чужеродными антигенами гистосовместимости на поверхности клеток трансплантата. Точно также ксенотрансплантаты других биологических видов быстро отторгаются, поскольку тканевая несовместимость между большинством биологических видов настолько глубока, что в сыворотке хозяина еще до трансплантации могут циркулировать соответствующие 4-нитйтела. Аллоантигенная несовместимость между особями одного вида вариабельна, однако и сильные антигены могут вести к отторжению трансплантата через 8 дней, тогда как более слабые различия позволяют трансплантату выживать на протяжении более 100 дней.
Гены основного комплекса гистосовместимости (ОКГ) подразделяются на три класса: класс I, класс II, класс III. Только молекулы I и II классов играют существенную роль при трансплантации. Хотя детерминанты класса I и класса II некогда рассматривались как антигены, теперь известно, что они играют ключевую роль в активации Т- и В-лимфоцитов в дополнение к обеспечению распознавания гистосовместимости. Молекулы класса I человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) могут быть обнаружены на поверхности почти всех содержащих ядра клеток. Напротив, молекулы класса II HLA обнаруживаются только на поверхности клеток иммунной системы — макрофагов, дендритических клеток, В-лимфоцитов и активированных Т-лимфоцитов. Тяжёлые цепи класса I (37-45 кДа) в значительной мере полиморфны и нековалентно связаны на поверхности клеток с лёгкой цепью В2-микроглобулина (В2М), которая удивительно устойчива. В генах класса I, известных также как гены иммунного ответа, закодирован генетический материал для иммунного ответа. Они обеспечивают иммунный ответ на многие антигены. В них также закодировано некоторое количество антигенов, экспрессируемых лимфоцитами. Локусы класса II у людей включают HLA DR, DQ, DP. Экспрессия антигенов класса II в норме присутствует в клетках, происходящих из стволовой клетки костного мозга.
ПОДБОР ПО ГИСТОСОВМЕСТИМОСТИ
Для демонстрации антигенного сходства тканей донора и реципиента перед трансплантацией были разработаны различные методы, чтобы можно было подобрать относительно гистосовместимые пары — донора и реципиента. Наилучший из современных методов называется серологическим, или лейкоцитарным, типированием. Антигены системы HLA, экспрессируемые циркулирующими лимфоцитами, могут быть определены с помощью сывороток, полученных от пациентов, перенесших множественные гемотрансфузии, или от женщин, имевших множественные беременности. Используя лейкоциты пациента и ряд стандартных сывороток, можно охарактеризовать большинство сильных антигенов как у донора, так и у реципиента.
Несколько моментов, касающихся подбора гистосовместимости, заслуживают особого внимания.
- У реципиентов, которым производится пересадка даже от доноров, идентичных с ними по HLA, будет развиваться отторжение трансплантата, пока не будут применены иммуносупрессивные препараты. Только однояйцевый близнец является идеальным донором.
- Даже при плохом подборе гистосовместимости доноров из числа родственников реципиента результаты часто оказываются хорошими.
- Даже при хорошем подборе по гистосовместимости трансплантат не приживется, если в организме реципиента уже имеются антитела против ткани донора, согласно цитотоксическому тесту.
- Наличие АВО-изогемагглютининов приведет к быстрому отторжению большинства пересаживаемых органов, несущих несовместимые по группе крови субстанции.
- Тканевое типирование трупных тканей лиц, не являвшихся родственниками реципиента, не бывает успешным.
ИММУННЫЙ АППАРАТ
При рождении человеческий организм уже иммунокомпетентен и подвергает процессу комплексного развития. В настоящее время принято считать, что существует единственная полипотентная кроветворная стволовая клетка, обнаруженная в экстраэмбриональном желточном мешке. Дочерние стволовые клетки мигрируют в различные органы для дальнейшей дифференцировки.
Онтогенез иммунного ответа. Первыми незрелыми клеточными линиями, которые должны быть созданы, являются лимфоидная и миелоидная. Лимфоидные клетки-предшественники мигрируют в вилочковую железу (Т-клетки) или в эквивалент сумки Фабрициуса (В-клетки), чтобы дифференцироваться в зрелые Т- и В-лимфоциты. Два основных типа лимфоидных клеток — В- и Т-лимфоциты — играют главную роль в отторжении трансплантата. В-лимфоциты обеспечивают гуморальный ответ, или ответ антител на антиген, тогда как Т-лимфоциты ответственны за связанные с клетками функции иммунной системы. Существует два основных вида Т-лимфоцитов. CD8+ зрелые Т-лимфоциты способствуют функциям клеток-эффекторов, таким как прямая цитотоксическая атака для отторжения трансплантата, тогда как CD4+ Т-лимфоциты играют роль иммунорегуляторов (хелперов) посредством секреции цитокинов, которые оказывают паракринный эффект, направленный на активацию или подавление чуть ли не всех механизмов иммунного ответа.
Т-лимфоциты представляют собой популяцию иммунокомпетентных клеток, ответственных скорее за клеточный, нежели гуморальный иммунитет. Ответы со стороны Т-лимфоцитов включают реакции гиперчувствительности замедленного типа, антивирусную активность и многие из ранних реакций, участвующих в отторжении трансплантата.
В-лимфоциты развиваются из стволовых клеток костного мозга и становятся ответственными за выработку циркулирующих иммуноглобулинов и тем самым — за гуморальный иммунитет.
Лимфоциты — это клетки, специфически реагирующие при отторжении трансплантата. Клетки-предшественники Т-лимфоцитов возникают из полипотентной костномозговой стволовой клетки через образование ряда промежуточных форм. Эти клетки затем мигрируют в вилочковую железу и созревают там, претерпевая ряд генетически детерминированных изменений, что приводит к приобретению ими специфических мембранных рецепторов.
CD-антигены определяют функцию Т-лимфоцитов: СД8+ цитотоксичная/супрессорная группа лизирует клетки-мишени и уничтожает клетки, инфицированные вирусом, а СД4+ Т-лимфоциты функционируют как иммунорегуляторные клетки (хелперы/индукторы), посредническая роль которых заключается в организации взаимодействия Т-лимфоцитов, В-лимфоцитов, макрофагов и других клеток за счет выделения цитокинов.
Обобщенное представление о реакции отторжения пересаженного органа. После пересадки органа развивается типовая цепь событий. Первым определяемым изменением является появление периваскулярных круглоклеточных инфильтратов. Накапливается комплекс клеток: видны клетки, напоминающие малые лимфоциты, так же как и крупные трансформированные лимфоциты. Сюда же начинают поступать в значительных количествах и крупные гистиоциты, или макрофаги.
Антитела и комплемент накапливаются в области капилляров, и некоторые из лимфоидных клеток инфильтрата продуцируют к 3-му дню антитела.
Сенсибилизированные лимфоидные клетки при распознавании чужеродной ткани выделяют различные медиаторы воспаления и клеточного повреждения. Выделяемые цитотоксичные вещества непосредственно повреждают мембраны близлежащих клеток. Митогенные продукты стимулируют деление лимфоидных клеток, тем самым, вероятно, увеличивая популяцию иммунокомпетентных клеток. Активированные фагоцитирующие макрофаги концентрируются в этой зоне благодаря фактору угнетения миграции, другим хемотаксическим факторам, цитокинам, выделяемым активированными клетками. Помимо этого, выделяются вещества, повышающие проницаемость сосудов.
Тем временем здесь фиксируется комплемент, благодаря чему происходит выделение хемоаттрактантов, анафилатоксинов, и в конце концов, когда активируются конечные фракции каскада комплемента, происходит повреждение клеток. За счет анафилатоксинов, представляющих фракции каскада комплемента, и, вероятно, за счет кининов повышается проницаемость капилляров. Становится выраженным интерстициальный отек. В то же время на инфильтрат воздействуют различные дополнительные факторы. В составе каскада комплемента генерируются фракции, имеющие адгезивные и хематтрактантные свойства. Поврежденные клетки продуцируют дополнительно вещества, которые способствуют инфильтрации ткани полиморфноядерными лейкоцитами (ПМЯЛ), так же как и другими клетками. ПМЯЛ в свою очередь выделяют вазоактивные амины (включая гистамин или серотонин — в зависимости от биологического вида) и дополнительные факторы, повышающие проницаемость сосудов.. ПМЯ проникают через расширенные межэндотелиальные щели капилляров и выделяют протеолитические вещества — катепсины D и Е, вызывающие повреждение базальных мембран.
К 7-му дню откладываются фибрин и а-макроглобулины, значение которых в реакции отторжения трансплантата непонятно. В это время лимфоидные клетки продолжают накапливаться и вместе с плазматическими клетками и ПМЯЛ меняют картину нормальной структуры ткани трансплантата. В этом месте в составе инфильтрата предположительно содержится много макрофагов и других иммунологически неспецифичных клеток. Повышенное количество митозов в инфильтрате может указывать на пролиферацию иммунокомпетентных клеток в трансплантате.
Мелкие сосуды оказываются закупоренными фибрином и тромбоцитами, что ухудшает перфузию трансплантата и его функцию. В этой относительно быстро развивающейся цепи событий пересаженный орган имеет небольшой шанс на ответную реакцию, и патологический процесс доминирует за счет реакции организма реципиента.
Повреждение эндотелиоцитов также вызывает процесс, называемый по традиции ускоренным атеросклерозом. Тромбоцитарные агрегаты в верхнем слое рассасываются, и лизис тромбов сопровождается инфильтрацией стенки сосудов макрофагами и пенистыми клетками. В результате отмечается утолщение интимального слоя с потерей гладкой эндотелиальной выстилки и наличием вакуолизированных клеток.
Хотя повреждение эндотелиоцитов и отчетливая пролиферация гладкомышечных клеток свидетельствуют в пользу того, что они являются важными клетками-мишенями в иммунной реакции, имеются доказательства, что основной иммунный удар принимают на себя базальные и эластические мембраны сосудов.
В возникновении повреждения тромбоциты могут играть большую роль, чем ПМЯЛ. Иммунные комплексы (которые активируют комплемент) приводят к адгезии тромбоцитов и выделению ими вазоактивных веществ. Агрегация тромбоцитов сопровождается выделением гистамина, серотонина и других факторов повышения проницаемости капилляров, в большей мере воздействующих на базальные мембраны. Подвергающиеся воздействию коллагеновые волокна этих мембран еще больше усиливают агрегацию тромбоцитов.
Пересадка органов
ПОДЖЕЛУДОЧНАЯ ЖЕЛЕЗА
Теперь выявлено, что сахарный диабет I типа — это истинное аутоиммунное заболевание, при котором утрачивается иммунологическая толерантность к собственным тканям, что сопровождается иммунной атакой этих тканей. У больных сахарным диабетом в 17 раз чаще наблюдаются поражения почек, в 5 раз — гангрена конечностей, примерно в 2 раза — сердечные заболевания. Диабет сегодня в США стал причиной номер один почечной недостаточности, требующей гемодиализа или пересадки почек.
Различные наблюдения поддерживают гипотезу о том, что ангиопатии отчасти связаны с сахарным диабетом и нарушениями метаболизма.
- Нефропатия и ретинопатия отмечаются у больных, у которых сахарный диабет развился в результате других болезненных состояний.
- Многочисленные продолжительные клинические исследования продемонстрировали связь между длительностью заболевания, контролем за уровнем глюкозы в плазме крови и развитием поражений.
- У животных с экспериментальным сахарным диабетом развиваются нефропатия и ретинопатия.
- Исследования, проведенные на животных, показали, что уменьшение гипергликемии за счет инсулинотерапии, пересадки целой поджелудочной железы или только островков Лангерганса предотвращает или сводит до минимума диабетические поражения глаз, почек и нервов.
- При пересадке почек от нормальных крыс крысам с экспериментальным сахарным диабетом в этих почках развиваются гистологические изменения, характерные для диабета, тогда как пересадка здоровым крысам почек от животных, страдающих диабетом, сопровождается исчезновением или затормаживанием прогресса заболевания.
Современная техника выделения островков Лангерганса из поджелудочной железы состоит в ее механическом разрушении, ферментативной обработке и разделении по градиенту плотности. Инфузия в воротную вену выделенных островков взрослых особей сопровождается продолжительным контролем за уровнем глюкозы в крови у крыс с сахарным диабетом. Эта методика была также успешно использована для аутотрансплантации островков у людей, которым была выполнена тотальная панкреатэктомия по поводу хронического панкреатита.
Было выполнено более 100 переездов островков Лангерганса. Сейчас доказано, что трансплантация островков, продуцирующих инсулин, достаточна для обеспечения нормального обмена глюкозы. Клиническое применение аллотрансплантации островков ограничивается явным нарастанием чувствительности к антигенам островков с развитием реакции отторжения трансплантата. Длительное выживание трансплантата трудно достижимо, даже при применении иммуносупрессии, обеспечивающей длительное функционирование кожных, почечных или сердечных трансплантатов.
К октябрю 1990 г. было выполнено более 3800 клинических пересадок поджелудочной железы. Обычно используются трупные органы, а у большинства реципиентов уже имеется финальная стадия почечной недостаточности. Почки и поджелудочная железа пересаживаются одномоментно. Все шире, однако, по мере развития успеха выполняется пересадка поджелудочной железы еще до возникновения тяжелого поражения почек. Действительно, у 25% всех больных, перенесших пересадку поджелудочной железы в 1986-1990 гг., одновременная пересадка почек не производилась.
Успешная пересадка целой поджелудочной железы или ее сегментов сопровождается нормализацией уровня инсулина и глюкозы в крови.
С реакцией отторжения трансплантата также трудно бороться, как и диагностировать ее. К тому времени, когда уровень глюкозы становится ненормальным, отторжение обычно оказывается далеко зашедшим и необратимым. Активность ферментов в сыворотке крови не повышается и поэтому не может быть использована для диагностики начинающегося отторжения. Однако, когда создается анастомоз между панкреатическим протоком и мочевым пузырем, может быть проконтролирован уровень амилазы мочи. При отторжении трансплантата он рано понижается. Таким образом, наиболее удачное техническое решение также позволяет улучшить иммунологический контроль за реакцией отторжения.
Опыт пересадки поджелудочной железы у людей показал, что васкуляризированный аллотрансплантат корректирует метаболические нарушения при сахарном диабете. Выживаемость трансплантата неуклонно повышается; у больных, которым пересадка была осуществлена в период 1988-1990 гг., чуть более 60% трансплантатов функционировали на протяжении 36 мес, тогда как у перенесших операцию в 1978-1982 гг. — только 18%.
ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНЫЙ ТРАКТ
С возрастающим успехом производится пересадка нескольких органов брюшной полости, в том числе печени — двенадцатиперстной кишки — поджелудочной железы, печени — желудка — двенадцатиперстной кишки — поджелудочной железы или печени и кишечника одним блоком. «Кластерные» трансплантации производятся после удаления у реципиента печени, поджелудочной железы, желудка, селезенки, двенадцатиперстной и проксимальной части тощей кишки. Большинство таких операций выполняется по поводу экстенсивного, но локализованного внутрибрюшного опухолевого поражения с вовлечением печени или поджелудочной железы.
В клинике теперь выполняется аллотрансплантация тонкой кишки. Имеется ряд сообщений об успешных операциях. Хотя успеху противостоит реакция ТПХ из-за большого количества лимфоидной ткани в кишке, это существенным образом не ограничивает возможность проведения операции. Чаще всего реципиентами бывают дети, у которых кишка была резецирована по поводу ее заворота или некротического энтероколита.
ПЕЧЕНЬ
Пересадка печени послужила успешным решением проблемы, связанной у тысяч пациентов с рядом врожденных или приобретенных ее поражений. Пересаживаемая печень обычно помещается на место ее нормальной анатомической локализации (ортотопическая пересадка) после тотальной гепатэктомии у реципиента.
Показания. Теоретически пересадка печени показана при любом заболевании, приводящем к печеночной недостаточности. У детей наиболее частым показанием к трансплантации служит атрезия внепеченочных желчевыводящих путей. Пересадка противопоказана следующим больным: 1) с плохо поддающимися лечению инфекционными заболеваниями, 2) с обширным опухолевым поражением, 3) с конкурирующей патологией (например, сердечной недостаточностью, пожилым возрастом), которая существенно ухудшает выживаемость, 4) с высоким риском рецидива заболевания в пересаженном органе; поскольку активный гепатит обычно рецидивирует, наличие в крови антигенов HBs и НВе может быть относительным противопоказанием. У детей размеры органа являются главным препятствием при пересадке печени и ограничивают число возможных донорских органов. Пересадка печеночных трансплантатов уменьшенных размеров обеспечивает решение этой проблемы.
Методика. Пересадка печени — относительно простая процедура, хотя избыточное кровотечение, связанное с экстенсивным расширением венозных коллатералей в результате портальной гипертензии, делает удаление собственной печени реципиента наиболее сложной частью операции. Если технические сложности препятствуют завершению пересадки печени, пациент обычно умирает.
Труднее всего выполнить надпеченочный кавальный анастомоз. Вторым анастомозом обычно делается анастомоз воротной вены, чтобы минимизировать венозный застой в кишечнике. После подшивания воротной вены следует на короткое время убрать зажимы с подпеченочной части полой вены, оставив ее пережатой в надпеченочной зоне. С воротной вены зажим снимается, чтобы обеспечить перфузию органа теплой кровью. Эта последовательность используется для того, чтобы удалить из печени холодный перфузат и предотвратить системную гипотермию и гепаринизацию. Коль скоро перфузат вымыт из печени и она становится уплотненной и розовой, накладывается зажим на подпеченочную часть полой вены, а с надпеченочной зажим снимается. После этого выполняются анастомозы между остальными (печеночная артерия, нижняя полая вена) сосудами.
После создания анастомозов между сосудами должен быть обеспечен отток желчи. У взрослых предпочтительней непосредственное сшивание участков желчных протоков. У детей предпочтение отдается холедохо-еюностомии.
Послеоперационное лечение. Лечение пациентов в раннем посттрансплантационном периоде настолько сложное, что требуется разработка специальных протоколов, гарантирующих, что ключевые детали не окажутся упущенными. Если функция почек удовлетворительна, иммуносупрессию предпочтительно проводить с помощью циклоспорина и преднизона. Если функция почек плохая, то циклоспорин не используют, а применяют антилимфобластную сыворотку, пока не будет достигнута стабилизация состояния больного в раннем послеоперационном периоде. Обязательный мониторинговый контроль за функционированием печеночного трансплантата осуществляется путем биохимического определения показателей коагуляции (особенно протромбинового времени, уровня фактора V, сывороточного билирубина, активности трансаминаз и щелочной фосфатазы). Изменение этих показателей может сигнализировать о реакции отторжения трансплантата, ишемии, вирусной инфекции, холангите или механической обструкции.
В ходе реакции отторжения лимфоциты инфильтрируют портальные тракты и центральные вены с повреждением эпителия желчных протоков различной степени; поэтому чрескожная биопсия и микробиологическое исследование представляются единственной возможностью различить реакцию отторжения, ишемию, вирусную инфекцию и холангит. По поводу отторжения трансплантата вначале внутривенно применяются стероиды, ОКТЗ или антилимфобластные глобулины. Присутствие ПМЯЛ в портальных трактах указывает на холангит. Пациентам назначают антибиотики и проводят обследование на предмет выявления механической обструкции как возможной причины холангита. ЦМВ-гепатит лечится ганцикловиром.
Последние протоколы, в которых этот препарат используется с профилактической целью, показали более низкую частоту угрожающих жизни инфекционных осложнений.
Послеоперационные осложнения. Наиболее серьезным осложнением является первичное нефункционирование органа, при котором функция пересаженной печени оказывается недостаточной для жизнеобеспечения организма. Это может быть связано с ишемией, техническими факторами или ускоренной реакцией отторжения. Первичное нефункционирование должно быть заподозрено в первую очередь, когда уровень фактора V в крови необратимо снижается.
Интраоперационное кровотечение случается по многим причинам; выраженное портокавальное шунтирование имеет место почти всегда, а нарушения коагуляции — практически всегда. Даже когда в ходе операции достигнут адекватный гемостаз, всегда существует особая опасность кровотечения в ближайшем послеоперационном периоде. При ушивании брюшной полости необходимо измерить показатели коагуляции, в том числе количество тромбоцитов и уровень кальция, чтобы при необходимости внести соответствующие коррективы.
Тромбоз печеночной артерии или воротной вены вызывает внезапное нарушение функции печени. Показатели уровня билирубина и активности трансаминаз резко возрастают, появляются признаки нарушения свертываемости крови, гиперкалиемия и гипогликемия, а при сканировании выясняется, что печень не поглощает изотоп.
Профилактическое пероральное назначение бактрима, так же как и при пересадке почек, уменьшает частоту послеоперационных инфекций, вызываемых Pneumocystis carinii и Nocardia.
Вирусные инфекции представляют собой основную проблему. Наиболее серьезной является ЦМВ-инфекция, по поводу которой назначают лечение ацикловиром или ганцикловиром.
Протекающие субклинически обратимые эпизоды отторжения обычно выявляются при пункционной биопсии печени, если та выполняется еженедельно. Отторжение трансплантата может возникнуть после операции в любое время, в том числе в первые 24 ч, но в большинстве случаев оно отмечается как минимум через несколько недель после пересадки.
Результаты пересадки. Хотя первая пересадка печени была осуществлена еще в 1963 г., операции не были успешными до 1967 г. С этого времени до 1978 г. результаты операции были плохими, с 25-30% однолетней выживаемостью. Дополнение циклоспорина к преднизону или применение преднизона с азатиоприном привело к существенному улучшению исходов с подъемом показателя однолетней выживаемости до 80%. Пересадка печени в настоящее время рассматривается как метод выбора при лечении финальной стадии печеночной недостаточности любого генеза.
ПЕРЕСАДКА СЕРДЦА
История. После того как в 1967 г. Кристианом Бернаром (Christiaan Barnard) была выполнена первая пересадка сердца у человека, во всем мире стали производиться многочисленные попытки аналогичных операций. Разочаровывающие первые результаты привели к ослаблению интереса к операции.
Показания. Большинство случаев, требующих пересадки сердца, подпадает под категорию конгестивной кардиомиопатии, которая представляет собой группу заболеваний различного генеза. i «Идиопатические» кардиомиопатии — гетерогенная группа заболеваний, составляющих существенную долю среди причин финальной стадии патологии, характеризующаяся расширением камер сердца, дистрофическими изменениями миокарда и кардиосклерозом. В качестве этиологического фактора большинства «идиопатических» кардиомиопатий рассматривают вирусные инфекции.
Ишемическая кардиомиопатия является конечным проявлением коронарного атеросклероза. По сравнению с больными с идиопатической кардиомиопатией пациенты с ишемической кардиомиопатией в целом старше, и у них чаще встречаются такие сопутствующие проблемы, как сахарный диабет и заболевания периферических сосудов. 90% больных, подвергающихся пересадке сердца, страдают либо идиопатической (49%), либо ишемической (41%) кардиомиопатией. У 10% имеется финальная стадия желудочковой недостаточности, связанная с поражением клапанов, или не подлежащий реконструкции врожденный порок сердца. У детей эти пропорции другие: 93% всех заболеваний в целом составляют идиопатическая кардиомиопатия (49%) и врожденные пороки сердца (44%).
Отбор реципиентов. Реципиенты отбираются из числа больных с финальной стадией желудочковой недостаточности III-IV класса по клинической классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, которые вряд ли проживут без операции более года и для которых не существует альтернативных методов лечения.
К противопоказаниям относятся системные заболевания, которые могут неблагоприятно влиять на выживаемость, такие как злокачественные опухоли, тяжелое поражение периферических сосудов или аутоиммунный васкулит и почечная или печеночная дисфункция, и которые вряд ли исчезнут после улучшения сердечного выброса.
Оценка донора. Время ишемии (время между остановкой коронарного кровообращения и его восстановлением в уже пересаженном сердце) в идеале должно быть менее 4 ч. Проводится подбор по размерам, чтобы избежать серьезных несоответствий при создании предсердных и сосудистых анастомозов и нарушений гемодинамики. Крайне важным методом исследования служит эхокардиография, позволяющая оценить сократимость сердца и выявить очаговые нарушения сократительной функции.
Операция у реципиента. С целью минимизации времени ишемии поддерживается тесный контакт с хирургической бригадой, обеспечивающей забор донорского сердца, чтобы имплантация началась как можно скорее после доставки донорского сердца в операционную. Аорту реципиента пережимают поперек непосредственно перед отхождением от нее плечеголовного ствола, сердце удаляют путем пересечения магистральных сосудов у их комиссур и отделения предсердий от желудочков по атриовентрикулярной борозде. Оба ушка предсердий иссекают. Задние отделы обоих предсердий оставляют интактными и соединенными межпредсердной перегородкой. Донорское сердце вынимают из транспортировочного контейнера и обрезают его соответствующим образом. Имплантацию осуществляют путем последовательного пришивания трансплантата к левому предсердию, к правому предсердию, к легочному стволу и к аорте. Поперечный зажим снимают, и восстанавливается спонтанный ритм. Синусовый узел донорского сердца становится ведущим водителем ритма. Собственный ритм реципиента часто персистирует, вызывая регулярные непроводящиеся сокращения ткани собственных предсердий и независимую волну Р на электрокардиограмме после трансплантации.
Иммуносупрессия. Наиболее часто используемой комбинацией препаратов является ежедневный пероральный прием циклоспорина, азатиоприна и преднизона. Дозировка циклоспорина подбирается так, чтобы поддерживать его соответствующий уровень в сыворотке крови. Побочные эффекты циклоспорина значительны и заключаются в нефротоксичности, гипертонии, гирсутизме и гипертрофии десен. Изучается возможность использования FK506, RS61443 и рапамицина как заменителей циклоспорина.
Отторжение трансплантата. Контроль за реакцией отторжения трансплантата осуществляется путем эндомиокардиальных биопсий правого желудочка, выполняемых не реже 1 раза в неделю в течение 1-го месяца, а затем не реже, чем указано в таблице контроля. Во время каждой биопсии выполняется катетеризация правых отделов сердца. Большинство эпизодов отторжения характеризуется нормальной гемодинамикой, но снижение сердечного выброса, оксигенации венозной крови и повышение давления в правом предсердии или давления заклинивания заставляют заподозрить начинающееся отторжение. Биопсия выполняется во время той же венепункции с помощью гибких биопсионных щипцов, вводимых в правый желудочек. Гистологические признаки некроза кардиомиоцитов (2-й или более степени) считаются диагностическим признаком выраженной реакции отторжения. Воспалительная инфильтрация 1-й степени рассматривается как патология, но в отсутствие некроза кардиомиоцитов лечения по поводу реакции отторжения трансплантата не проводится. Все эпизоды, подозрительные на реакцию отторжения, рассматриваются в клиническом контексте, особенно если результаты гистологического исследования неоднозначны.
Примерно 95% случаев реакции отторжения первоначально лечат стероидами или в виде трехдневного перорального дополнительного назначения преднизона с последующим уменьшением дозы к 7-10-му дню, или в виде внутривенного введения метилпреднизона по 1 г в день в течение трех дней. Пероральное или внутривенное лечение стероидами эффективно в 95% случаев всех реакций отторжения, а в половине оставшихся случаев требуется неотложная терапия. Больные, у которых первоначально возникает нестабильность гемодинамики, представляют группу высокого риска и должны получать интенсивное первоначальное лечение в виде внутривенного введения стероидов и цитолитиков.
Результаты
Однолетняя выживаемость после операций пересадки сердца, выполненных в последние 5 лет, составляет 80% по сравнению с 73% в предыдущие 5 лет. Другими словами, пятилетняя выживаемость сегодня является в принципе такой же, как и в начале прошедшей декады. Результаты обследования функционального состояния больных через 2 года после пересадки сердца показали, что у 85% из них имеется сердечная недостаточность I класса, а у 13% — II класса по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации.
Однолетняя выживаемость в настоящее время у больных в возрасте до 18 лет превышает 80%, а у больных в возрасте до 1 года повысилась до 70%.
Летальность в первые 30 дней стабильно составляет 9-10%. Она связана с отторжением трансплантата или с инфекционными осложнениями у 40% больных, а также с «сердечными» и другими ранними причинами смерти, такими как плохой подбор донора, плохое сохранение донорского сердца и препятствующая успеху легочная гипертензия у реципиента. Небольшое количество пациентов с ранней дисфункцией донорского сердца можно поддержать, используя средства для помощи левому желудочку. Циклоспорин и цитолитические препараты значительно снижают частоту ранних летальных исходов, связанных с отторжением трансплантата, но существенным образом не влияют на другие причины смерти.
ПЕРЕСАДКА ЛЕГКИХ И КОМПЛЕКСА «СЕРДЦЕ-ЛЕГКИЕ»
История. Первой пересадкой легких была пересадка единственного легкого, выполненная в 1963 г. Харди (Hardy), которая закончилась летально в ближайшем послеоперационном периоде. Вслед за этой попыткой в течение следующих 20 лет было произведено 46 операций пересадки единственного легкого, при которых летальность в первые 18 дней составила более 80%, средняя продолжительность жизни после операции — 10 дней, а однолетняя выживаемость — 20%. Почти все летальные исходы были связаны с несостоятельностью бронхиальных анастомозов.
Отбор реципиентов. Реципиенты, которым нужна пересадка легких, — это больные с финальной стадией поражения легких, которая существенно ограничивает нормальную жизнедеятельность, и с плохим прогнозом на ближайшие 1-2 года. Обструктивные/фиброзные заболевания легких, такие как хроническая эмфизема, кистозный фиброз и идиопатический фиброз легких, — наиболее частые примеры таких легочных поражений. В отличие от них заболевания легочных сосудов, такие как первичная легочная гипертония или синдром Айзенменгера (Eisenmenger), характеризуются правожелудочковой сердечной недостаточностью с почти нормальной бронхоальвеолярной функцией.
Больным с не подлежащим коррекции пороком сердца и финальной стадией синдрома Айзенменгера должна выполняться пересадка комплекса «сердце — легкие».
Реципиенты, которым пересаживаются два легких, подвергаются также сложной операции, но она выполняется не старым больным (до 60 лет). Имеющийся в настоящее время опыт свидетельствует, что пациенты с хронической эмфиземой чувствуют себя хорошо после пересадки одного легкого. В различных трансплантологических центрах существует убеждение, что пациентам с первичной или вторичной легочной гипертензией следует пересаживать два легких во избежание острых или хронических проблем, связанных со сбросом крови в сосуды пересаженного легкого.
Пересадка одного легкого технически проще, чем пересадка двух легких или комплекса «сердце — легкие», и при отборе кандидатов на такую операцию в число реципиентов могут включаться более пожилые больные (до 65 лет).
Послеоперационное лечение. При пересадке легких возникает особая (по сравнению с пересадкой других органов) проблема в виде более частых и более серьезных осложнений, о которых всегда следует думать, когда изменения в рентгенографической картине или в составе газов крови свидетельствуют о реакции отторжения трансплантата. По данным Регистра Международного общества пересадки сердца и легких, инфекционные осложнения служили непосредственной причиной смерти в 34% случаев пересадки комплекса «сердце — легкие» и в 55% случаев пересадки одного легкого. Самую главную трудность представляет дифференциальная диагностика реакции отторжения трансплантата и вирусной пневмонии. Нередко правильный диагноз ЦМВ-поражения легких основывается целиком лишь на обнаружении внутриклеточных телец в ткани легкого, полученной путем трансбронхиальной биопсии.
В большинстве центров применяется иммуносупрессия с использованием трех препаратов. Среди специалистов превалирует мнение, что отторжение легочного трансплантата возникает чаще, бывает более тяжелым и более труднообратимым, чем отторжение пересаженного сердца, и иммуносупрессия при пересадке легких должна быть соответственно более агрессивной…
При пересадке единственного легкого возникает уникальная проблема, связанная с существованием у реципиента второго собственного легкого.
У реципиентов с хронической эмфиземой большая податливость собственного легкого сопровождается его перерастяжением при вентиляции с положительным давлением, что может вызвать значительное смещение органов средостения, способное отрицательно влиять на возврат венозной крови и газообмен.
Больные с пересаженным комплексом «сердце — легкие» в раннем послеоперационном периоде нуждаются в инотропной и хронотропной поддержке денервированного сердца и, помимо риска отторжения легочного трансплантата, еще подвержены риску отторжения пересаженного сердца. Отторжение сердца и легких может развиваться независимо друг от друга. По причине, которая не вполне ясна, отторжение сердечного трансплантата при пересадке комплекса «сердце — легкие» возникает значительно реже (р < 0,01), чем при пересадке одного только сердца. Эндомиокардиальные биопсии у таких пациентов проводятся по программе с уменьшающейся частотой и через 1 год становятся ненужными.
Результаты. К концу 1991 г. за 10 лет было выполнено 1212 пересадок комплекса «сердце — легкие». Однолетняя выживаемость после такой операции разочаровывающая и, по данным Регистра, составляет 64%. Однолетняя выживаемость при всех вариантах пересадки легких составляет 68%, при пересадке одного или двух легких статистика почти идентична — 69 и 68% соответственно, при более худшем результате в случае пересадки двух легких одним блоком — 57%.
Дальнейшие перспективы. При пересадке легких проблема диагностики у потенциального донора решается неудовлетворительно. Ограниченное число доноров — сильный аргумент в отношении приоритетного применения операций пересадки одного легкого при наличии соответствующих показаний; трем пациентам может быть продлена жизнь, если органы, входящие в комплекс «сердце — легкие», будут пересажены по отдельности. Не возникает сомнений в том, что больные с хронической эмфиземой при пересадке одного легкого чувствуют себя хорошо. Пересадка двух легких однозначно вызывает более заметное улучшение функции, при том, что летальность в первые 30 дней после пересадки сопоставима с таковой после пересадки одного легкого, а кроме того, позволяет избегать вентиляционно-перфузионных нарушений, встречающихся при пересадке одного легкого. Пересадка комплекса «сердце — легкие» продолжает рассматриваться как резерв у больных с не подлежащей коррекции патологией сердца.
ПОЧКИ
Технические представления, необходимые для выполнения пересадки почек, сложились к началу века, когда была разработана техника сосудистого шва. Пересадка почек сегодня является методом выбора для лечения многих больных с почечной недостаточностью, хотя гемодиализ и перитонеальный диализ служат адекватной заменой этой операции для большинства пациентов.
Показания и противопоказания. В принципе, необратимая почечная недостаточность — единственное показание для пересадки почек у больных, не имеющих нарушений оттока мочи, активной инфекции, тяжелых нарушений трофического статуса или метастатического опухолевого поражения. Сахарный диабет сегодня относится к наиболее частой причине почечной недостаточности в США: примерно 30% всех пересадок почек производится по поводу почечной недостаточности, связанной с диабетической нефропатией при диабете I типа.
Пересадка почек, при ее успешном осуществлении, сопровождается значительно большим реабилитационным эффектом у больных с уремией, чем гемодиализ или перитонеальный диализ. Представляется, что у диабетиков после пересадки почек возникает меньше проблем, чем при диализе. Большинство пациентов, перенесших пересадку почек, даже если она оказалась и неудачной, предпочитают жизнь с пересаженными почками жизни на хроническом диализе.
В почечном трансплантате могут возникать рецидивы нескольких заболеваний, однако эти заболевания являются лишь относительным противопоказанием. Среди них — фокальный гломерулосклероз, гемолитико-уремический синдром, мембранозно-пролиферативный гломерулонефрит с электронно-плотными депозитами и диабетическая нефропатия. Ряд заболеваний с нарушением обмена веществ (подагра, оксалоз, цистиноз, гипероксалурия, нефрокальциноз и амилоидоз) играют незначительную роль, за исключением накопления в почках патологических депозитов, связанных с почечной недостаточностью. Пересадка почек может быть успешной при большинстве этих заболеваний, хотя в пересаженной почке могут развиваться явления оксалоза.
Подготовка к пересадке. Должны быть обследованы мочевыводящие пути на предмет отсутствия препятствий для оттока мочи и отсутствия уретеровезикального рефлюкса. Обычно для этого бывает достаточно выполнить цистоуретерографию во время мочеиспускания.
Тканевое типирование и подбор донора. Из-за ограниченного количества донорских почек многие центры не используют рутинного подбора по HLA трупных донорских почек. В дополнение к подбору по HLA важно определить, имеются ли в организме потенциального реципиента антитела к донорской ткани. Больные, которые были когда-то сенсибилизированы при переливании им крови, беременности или ранее производившейся трансплантации, могут быть выявлены путем постановки реакции их сыворотки с набором нормальных лейкоцитов с известными HLA-свойствами.
Поскольку в крови у многих больных еще до пересадки есть антитела против тканей потенциальной донорской почки, непосредственно перед пересадкой ставится проба на наличие в сыворотке больного антител против донорских лейкоцитов. Если потом окажется, что такие предсуществовавшие антитела имеются, часто развивается немедленная (сверхострая) или ускоренная реакция отторжения трансплантата. п.
Отбор и обследование доноров из числа живых людей. С точки зрения реципиента в целом предпочтительнее, чтобы донором был кровный родственник. Даже без антигенного подбора почки от доноров, являющихся родными братьями, сестрами или родителями реципиента, выживают и функционируют после пересадки лучше и дольше, чем тщательно подобранные трупные почки. Поскольку генетически определяемая экспрессия антигенов гистосовместимости определяется в одном (комплексном) локусе, всегда будет одно главное аллельное различие между родителем и ребенком. В то время как одна четверть братьев и сестер будет идентичной, половина будет иметь различие по одному гаплотипу, а одна четверть будет иметь различие по обоим гаплотипам. Тканевое типирование обычно способно идентифицировать таких братьев или сестер (при их существовании), которые имеют одинаковый набор всех серологически определяемых антигенов основного комплекса гистосовместимости. Такие трансплантаты от братьев или сестер имеют более чем 95% шансов на длительное функционирование.
Основные антигены, определяющие принадлежность человека к определенной группе крови (А, В, 0), относятся к сильным трансплантационным антигенам. Хотя был выполнен ряд успешных аллотрансплантаций, несмотря на групповое антигенное различие донора и реципиента, в целом неразумно пересаживать реципиенту почку от донора с другой группой крови. В клинической трансплантологии применяется то же правило, что и при переливании крови, т. е. лица с группой крови А, В являются универсальными реципиентами, а с группой 0 — универсальными донорами. Если приходится сталкиваться с такими групповыми барьерами, может развиваться наиболее сильный тип сверхострой реакции отторжения трансплантата.
Этические проблемы. Существует практика обязательного информирования реципиента о риске и пользе получения почки от родственника. Риск для жизни совершенно здорового в других отношениях реципиента составляет 0,05%. Долговременный риск по статистике равен тому, которому человек подвергается, проезжая за рулем в качестве водителя автомобиля каждый рабочий день 29 км. С другой стороны, установлено, что жизнь с одной почкой не сопровождается какими-либо отдаленными неблагоприятными последствиями.
Подбор трупных донорских почек. В идеале человек, из трупа которого будут изъяты для пересадки почки, должен быть: 1) достаточно молодым, 2) в течение ближайшего перед смертью периода иметь нормальную температуру тела, 3) не страдать заразным инфекционным заболеванием или злокачественной опухолью и 4) перед смертью в госпитале он должен быть обследован в течение нескольких часов, во время которых будет определена группа крови, проведены тканевое антигенное типирование и исследование мочевыделительной функции. При наличии этих идеальных условий почки для трансплантации могут быть удалены за считанные минуты, чтобы свести до минимума время теплой ишемии. Часто, однако, бывает необходимо идти на компромисс по отношению к упомянутым идеальным принципам. Возраст донора не играет решающей роли, хотя почки, полученные от маленьких детей, выживают в организме реципиента хуже. Донорские почки, будучи еще в организме донора, могут переносить длительный шок и анурию, которые могут иметь место перед смертью у донора, но время теплой ишемии — т. е. между смертью и забором почек — не должно превышать одного часа.
Возможен забор почек в момент смерти и хранение их в ледяном растворе более 48 ч, пока не будут подготовлены реципиенты. В настоящее время почки могут сохраняться путем гипотермической перфузии более 48 ч. Использование для этих целей специальных аппаратов увеличило доступность для пересадки трупных почек, поскольку при этом они могут транспортироваться на дальние расстояния.
Критерии смерти головного мозга. Первая проблема — установление факта наступления смерти. Поскольку заключение о смерти делается на основании клинических признаков врачом в интересах больного (потенциального донора), оно должно основываться в первую очередь на клинических признаках необратимых изменений со стороны ствола головного мозга: фиксированные расширенные зрачки, отсутствие рефлексов и ответов на внешние раздражители, невозможность самостоятельного поддержания жизненно важных функций, таких как дыхание, сердечные сокращения и артериальное давление, без искусственного поддержания этих функций. Заключение о смерти мозга должно приниматься врачами, никак не связанными с потенциальным реципиентом.
Подготовка к операции. У большинства пациентов нет необходимости в удалении собственных почек перед трансплантацией. Во время подготовки к трансплантации путем скрупулезного обследования у реципиента должно быть исключено наличие сепсиса из любого источника. Частыми источниками сепсиса служат: 1) гемодиализные катетеры, если они имеются, 2) мочевой пузырь у больных с предсуществовавшей инфекцией мочевыводящих путей, 3) кожа при уремическом дерматите и 4) кариозные зубы. Мочевой пузырь у больных с анурией часто инфицирован и поэтому должен быть промыт соответствующим количеством антимикробных веществ.
Непосредственно перед трансплантацией диализ должен проводиться часто и интенсивно. У реципиентов, которым будут пересажены почки из трупа, времени для подготовки к трансплантации мало.
Трансплантация. Оперативная техника при пересадке почек стала стандартной. Для подхода к подвздошным сосудам используется ретроперитонеальный доступ, и создается анастомоз между почечными и подвздошными сосудами. После наложения анастомозов не должно быть дефицита объема циркулирующей крови. Гиповолемия неблагоприятно влияет на быстрое возобновление функции почечного трансплантата. Моча обычно появляется после завершения наложения сосудистых анастомозов; маннитол и фуросемид могут быть полезными в ускорении получения мочи, что служит хорошим признаком отсутствия каких-либо серьезных технических недостатков.
Посттрансплантационное лечение. Лечение больных с пересаженными почками в раннем посттрансплантационном периоде существенно не отличается от лечения других больных в послеоперационном периоде. Мочевой катетер оставляется в мочевом пузыре, который не промывается, пока не возникнет подозрения, что он закупорился свертками крови. Диурез измеряется каждый час. Объем мочи должен быть восполнен трехкратным количеством жидкости. Обычный раствор для возмещения состоит наполовину из нормального физраствора с 5% декстрозы и воды с 10 ммоль/л бикарбоната натрия. Больные сахарным диабетом должны получать постоянную внутривенную инфузию инсулина, чтобы поддерживать содержание глюкозы в крови на уровне легкой гипергликемии (1,5-2 г/л).
Диурез в раннем послеоперационном периоде может быть повышен отчасти из-за нарушения функции канальцевого эпителия, но в первую очередь из-за состояния гипергидратации организма, даже после хорошего диализа.
Определение содержания в крови азота мочевины, сывороточного креатинина, его клиренса крайне важно для оценки суточной функции почек. Периодически необходимо исследовать количество лейкоцитов и тромбоцитов в крови для оценки состояния кроветворения в ходе иммуносупрессии. Изредка в качестве осложнений возникают гипергликемия и гиперкальциемия, поэтому время от времени следует оценивать уровень глюкозы и кальция в крови. Пациенты с сахарным диабетом нуждаются в более частом определении уровня глюкозы и корректировке доз инсулина.
Профилактическая иммуносупрессия. Стандартная иммуносупрессия сегодня состоит в применении циклоспорина, азатиоприна и преднизона. Из-за нефротоксических свойств циклоспорина антилимфоцитарные глобулины (АЛГ) или азатиоприн, или оба вместе используются до тех пор, пока функция почки не приблизится к нормальной. Когда эта функция стабилизируется, АЛГ отменяется, а циклоспорин назначается. В большинстве центров в настоящее время сочетание этих четырех препаратов применяется у каждого больного индивидуально. Комплексная терапия препаратами разнонаправленного действия позволяет достичь максимальной иммуносупрессии при минимальных побочных эффектах, сопровождающих применение каждого из препаратов в отдельности в высоких концентрациях. При эпизодах отторжения применяют более высокие дозы преднизона или метилпреднизона. В большинстве центров применение моноклональных антилимфоцитарных антител используется для борьбы с реакцией отторжения в случаях резистентности к стероидам.
Осложнения. Почечная недостаточность. Недостаточность функции почки лучше всего оценивается в связи с временем, прошедшим после ее пересадки. Почка может: 1) вообще не начать функционировать, 2) начать функционировать с запозданием, 3) перестать функционировать через короткое или продолжительное время, 4) постепенно утрачивать свою функцию в течение месяцев или лет. В каждом случае в диагностическом плане следует думать о: 1) ишемическом повреждении почки,
2) отторжении почки за счет реакции, направленной против ее антигенов гистосовместимости, 3) технических осложнениях и 4) развитии болезненного поражения почки — нового заболевания или рецидива ранее существовавшего.
Ранняя анурия и олигурия. Ранняя анурия и олигурия представляют основную диагностическую проблему. Их возможными причинами могут быть: 1) гиповолемия, 2) тромбоз почечных артерии или вены,
3) сверхострая реакция отторжения, 4) ишемическое повреждение почки,
5) сдавление почки (гематомой, отечной жидкостью или лимфой),
6) обструкция мочевыводящих путей.
Если олигурия не связана с закупоркой катетера, следует исключить кровотечение и гиповолемию в сочетании со сдавлением и смещением почки гематомой. Если развивается анурия или тяжелая олигурия, восстановление объема циркулирующей крови редко способствует восстановлению функции почек, даже если используют фуросемид или другие диуретики. Многим пациентам требуется реоперация для остановки кровотечения.
Технические осложнения. Тромбоз анастомоза почечной артерии встречается редко. Гораздо чаще возникает парциальная обструкция в результате перекрута или смещения сосудов, что требует немедленного устранения. Внутрилоханочное кровотечение относится к серьезным осложнениям, которое может вести к инфекции. Оно требует неотложной реоперации.
Сверхострая реакция отторжения. Сверхострая реакция отторжения почечного трансплантата почти всегда протекает с участием антител. Классическая сверхострая реакция теперь наблюдается редко, поскольку лабораторные методы позволяют обнаруживать антитела, направленные против донорских антигенов гистосовместимости. Изредка возникает гиперактивная реакция и при отсутствии цитотоксических антител. Действительно, цитотоксические антитела у больных, ожидающих трансплантацию, периодически то выявляются, то не выявляются. При классической сверхострой реакции почка не восстанавливает свой нормальный тургор и здоровый розовый цвет после наложения сосудистых анастомозов. При гистологическом исследовании нефробиоптата в это время можно обнаружить лейкоциты в капиллярах клубочков и затем — тромбоз сосудов.
Острый некроз эпителия канальцев. Если все другие причины недостаточности функции почки в раннем посттрансплантационном периоде исключены, следует думать об остром некрозе эпителия канальцев (ОНЭК). Термин «острый некроз эпителия канальцев» в клинической практике используют для обозначения изменений почек, функция которых ухудшена из-за ишемии или ряда других причин. Если в этом случае выполняется нефробиопсия, чаще всего выявляется только гидропическая дистрофия эпителия.
ОНЭК встречается в пересаженной трупной почке, когда у донижи в течение длительного периода времени, отмечались стресс или гипотензия. Другой причиной ОНЭК может быть длительная теплая ишемия, предшествовавшая трансплантации. Почки с временным интервалом теплой ишемии более 1 ч не должны использоваться для пересадки, поскольку функция их редко восстанавливается до нормальной. Холодная ишемия переносится гораздо лучше, и хранение трансплантата до 48 ч дает хорошие результаты.
Лечение пациентов с ОНЭК осуществляется просто. Мочеотделение восстанавливается почти во всех случаях через 2 или 3 нед, но бывают случаи анурии длительностью до 6 нед, заканчивающиеся полным восстановлением функции.
Отторжение трансплантата. У большинства пациентов в течение первых 3-4 мес после пересадки почки возникает не менее одного эпизода острого отторжения. Клинически реакция отторжения редко протекает по принципу «все или ничего», и первый эпизод редко прогрессирует до полного разрушения трансплантата. Функциональные изменения, связанные с отторжением, в значительной мере обратимы. Поэтому распознавание и лечение начала реакции отторжения до развития тяжелого поражения почки крайне важно. Обычно реакция отторжения подавляется увеличением дозы преднизона и местным облучением.
Клиническая картина реакции отторжения может быть чрезвычайно похожа на ряд других: подтекание из мочеточника или его обструкция, кровотечение с последующим ОНЭК, инфекция, стеноз или перекрут почечной артерии или вены. Классическая реакция отторжения почки характеризуется олигурией, увеличением и болезненностью трансплантата при пальпации, слабостью, лихорадкой, лейкоцитозом, гипертонией, увеличением массы тела и периферическими отеками. В анализах мочи выявляются лимфоцитурия, слепки эритроцитов, белок, фрагменты иммуноглобулина и фибрина. Отмечается снижение выделения натрия, почечный канальцевый ацидоз и увеличение активности лактатдегидрогеназы в моче. Уровень азота мочевины в крови, также как и сывороточного креатинина, повышается. Клиренс креатинина обычно снижен; на ренограммах отмечается замедление восприятия почкой гиппурана и замедление экскреции мочи. Эхография может выявить отек почечных сосочков.
В большинстве учреждений разработана стандартная схема ведения больных после пересадки почек. Эта схема может быть повторена до трех раз в течение 2 мес у больных, у которых после развития реакции отторжения не удается достичь ремиссии.
Результаты. Исходы после трансплантации почек превосходны.
Трансплантация у детей. Малый калибр сосудов и активное общественное поведение детей делает их лечение с помощью гемодиализа крайне затруднительным. Принято считать, что длительная иммуносупрессия также вмешивается в темпы развития ребенка. Хронический гемодиализ редко дает удовлетворительные результаты, а родители почти всегда готовы в качестве донора пожертвовать свою почку. Большинство детей с пересаженной почкой растет чуть медленнее нормы; в итоге их рост оказывается значительно выше, чем при хроническом гемодиализе.
Повторные трансплантации. Рядом исследований показано, что вторая и третья пересадки почки оказываются менее успешными, чем первая. Особенно это справедливо, если трансплантат отторгся вскоре после пересадки. Отторжение одного трансплантата может сенсибилизировать пациента к ряду более слабых антигенов гистосовместимости, которые не могут быть легко определены при антигенном подборе.
Методы сохранения органов для трансплантации
Когда орган удаляется, он лишается нормальной оксигенации! Два основных подхода к сохранению органов могут быть обозначены как метод угнетения метаболизма и метод поддержания метаболизма.
При метаболическом угнетении производится попытка предотвратить тяжелое повреждение тканей за счет торможения нормальных катаболических процессов. В настоящее время это наилучшим образом достигается с помощью гипотермии, которая защищает орган за счет замедления метаболических процессов и снижения потребности в кислороде. В настоящее время применяют две методики охлаждения: 1) простое охлаждение почки путем погружения ее или орошения холодным раствором и 2) перфузионное охлаждение, которое обеспечивает более длительный период хранения.
При метаболической поддержке, втором подходе к сохранению органа, пытаются поддержать метаболическую активность на уровне, максимально приближенном к физиологическому. Обычно это достигается перфузией органа in vitro жидкостью с тщательно подобранным составом, хотя может производиться и попытка оксигенации. На практике метаболическая поддержка всегда комбинируется с перфузионным охлаждением. В лучших системах в настоящее время используют пульсирующий насос и специальную емкость, заполненную гомологичной плазмой, пропущенной через мембранный оксигенатор. Не все органы могут перфузироваться достаточно хорошо при таком подходе. Необходимо сделать несколько предупреждений. Период времени между прекращением тока крови через орган и его помещением в новую среду (время теплой ишемии) является критическим для сохранения почки. Температура также важна. В новейшие перфузионные системы входит приспособление для гипотермии, позволяющее уменьшить потребность органа в кислороде и питательных веществах. Оксигенация также играет важную роль. Кислород растворяется в водном растворе лучше при более низких температурах; мембранный оксигенатор встроен в систему.
Другим фактором является пульсация. Перфузия сопровождается меньшим повреждением органа, когда жидкость в его сосуды подается в пульсирующем режиме, обычно при нормальной температуре. Необходимость пульсирующего режима подачи перфузата при гипотермии документально точно не подтверждена. Несомненное значение имеет состав перфузата. Цельная плазма, вероятно, наиболее физиологична в качестве перфузата и содержит наибольшее количество питательных веществ, в том числе жирные кислоты, которые могут понадобиться для обеспечения метаболизма органа. Применение разработанного недавно для перфузии состава UW (University of Wisconsin) сопровождается улучшением результатов пересадки трупных органов, в том числе печени и почек, и более длительным временем допустимой ишемии органа.
Имеются данные о том, что трансплантабельность и выживаемость органа после трансплантации в значительной степени зависят от адекватной перфузии во время хранения его до пересадки.
Другим важным фактором, вызывающим нарушения кровотока в пересаженном органе, является блокада микрососудов. Описано множество причин такой блокады, в том числе образование пузырьков в перфузионной системе, преципитация фибрина, агглютинация эритроцитов, адгезия тромбоцитов и лейкоцитов к эндотелиоцитам, повреждение клеток в результате технически несовершенной перфузии, формирование кристаллов и даже агглютинация бактерий. В качестве материала, образующего агрегаты, описаны липопротеины. К счастью, эти вещества могут быть легко удалены из плазмы путем замораживания, вызывающего флокуляцию (выпадение хлопьев) липопротеинов, которые в дальнейшем могут быть удалены путем фильтрации и/или ультрацентрифугирования.