ТРАНСПЛАНТОЛОГИЯ


Человеческий организм обычно не умираетвнезапно, как взорвавшийся воздушный шарик, — орган за органом постепеннотеряют свои функции. Клинические методы пересадки органов разрабатываютсядля замещения органов, функция которых оказывается необратимо утраченной.Поскольку на пути приживления в организме генетически чужеродной тканистоит иммунологический барьер, что проявляется в реакции отторжения трансплантата,иммунологи и хирурги работают совместно со времен Второй мировой войнынад поиском решения этой проблемы.

Трансплантация целых органов или даже клеточныхвзвесей для лечения финальной стадии недостаточности органов, генетическихи метаболических заболеваний — одно из величайших достижений иммунобиологиии хирургии этого века. После описания техники сосудистых анастомозов пересадкаваскуляризированных органов стала технически возможной. Реакция отторжения,развивающаяся против всех трансплантатов, за исключением трансплантатов,полученных от однояйцевых близнецов, ведет к пониманию того, что у каждогоиндивидуума имеются врожденные индивидуальные антйгенные различия по гистосовместимости.

Иммунобиологияаллотрансплантата

В целом чем значительнее генетические отличиямежду трансплантатом и реципиентом, тем выраженнее реакция отторжения.Выраженность этой реакции при пересадке тканей или органов у индивидуумоводного и того же биологического вида (аллотрансплантаты, или гомотрансплан-таты)пропорциональна степени генетического различия между ними. При пересадкетрансплантатов от особей другого вида (ксенотрансплан-таты, или гетеротрансплантаты)реакция отторжения развивается еще быстрее. Трансплантаты от однояйцевыхблизнецов (изотрансплантаты, изогенные, или сингенные, трансплантаты) илитрансплантаты, пересаживаемые внутри одного и того же организма, приживаютсябез осложнений после восстановления их нормального кровоснабжения.

ТРАНСПЛАНТАЦИОННЫЕ АНТИГЕНЫ (АНТИГЕНЫГИСТОСОВМЕСТИМОСТИ)

Реакция отторжения трансплантата вызываетсячужеродными антигенами гистосовместимости на поверхности клеток трансплантата.Точно также ксенотрансплантаты других биологических видов быстро отторгаются,поскольку тканевая несовместимость между большинством биологических видовнастолько глубока, что в сыворотке хозяина еще до трансплантации могутциркулировать соответствующие4нтйтела. Аллоантигенная несовместимость междуособями одного вида вариабельна, однако и сильные антигены могут вестик отторжению трансплантата через 8 дней, тогда как более слабые различияпозволяют трансплантату выживать на протяжении более 100 дней.

Гены основного комплекса гистосовместимости(ОКГ) подразделяются на три класса: класс I, класс II, класс III. Толькомолекулы I и Ц классов играют существенную роль при трансплантации. Хотядетерминанты класса I и класса II некогда рассматривались как антигены,теперь известно, что они играют ключевую роль в активации Т- и В-лимфоцитовв дополнение к обеспечению распознавания гистосовместимости. Молекулы классаI человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) могут быть обнаружены наповерхности почти всех содержащих ядра клеток. Напротив, молекулы классаII HLA обнаруживаются только на поверхности клеток иммунной системы — макрофагов,дендритических клеток, В-лимфоцитов и активированных Т-лимфоцитов. Тяжелыецепи класса I (37-45 кДа) в значительной мере полиморфны и нековалентносвязаны на поверхности клеток с легкой цепью В2-микроглобулина(В2М), которая удивительно устойчива. В генах класса И, известныхтакже как гены иммунного ответа, закодирован генетический материал дляиммунного ответа. Они обеспечивают иммунный ответ на многие антигены. Вних также закодировано некоторое количество антигенов, экспрессируемыхлимфоцитами. Локусы класса II у людей включают HLA DR, DQ, DP. Экспрессияантигенов класса II в норме присутствует в клетках, происходящих из стволовойклетки костного мозга.

ПОДБОР ПО ГИСТОСОВМЕСТИМОСТИ

Для демонстрации антигенного сходства тканейдонора и реципиента перед трансплантацией были разработаны различные методы,чтобы можно было подобрать относительно гистосовместимые пары — донораи реципиента. Наилучший из современных методов называется серологическим,или лейкоцитарным, типированием. Антигены системы HLA, экс-прессируемыециркулирующими лимфоцитами, могут быть определены с помощью сывороток,полученных от пациентов, перенесших множественные гемотрансфузии, или отженщин, имевших множественные беременности. Используя лейкоциты пациентаи ряд стандартных сывороток, можно охарактеризовать большинство сильныхантигенов как у донора, так и у реципиента.

Несколько моментов, касающихся подборапо гистосовместимости, заслуживают особого внимания.

1. У реципиентов, которым производитсяпересадка даже от доноров, идентичных с ними по HLA, будет развиватьсяотторжение трансплантата, пока не будут применены иммуноеупресеивные препараты.Только однояйцевый близнец является идеальным донором. ; . «

2. Даже при плохом подборе гистосовместимостидоноров Из числа родственников реципиента результаты часто оказываютсяхорошими.

3. Даже при хорошем подборе по гистосовместимоститрансплантат не приживется, если в организме реципиента уже .имеются антителапротив ткани донора, согласно цитотоксическому тесту.

4. Наличие АВО-изогемагглютИнйнов приведетк быстрому отторжению большинства пересаживаемых органов, несущих несовместимыепо группе крови субстанции.

5. Тканевое типирование трупных тканейлиц, не являвшихся родственниками реципиента, не бывает успешным.

ИММУННЫЙ АППАРАТ

При рождении человеческий организм ужеиммунокомпетентен и подверга-етвр процессу комплексного развития. В настоящеевремя принято считать, что существует единственная полипотентная кроветворнаястволовая клетка, обнаруженная в экстраэмбриональном желточном мешке. Дочерниестволовые клетки мигрируют в различные органы для дальнейшей диффе-ренцировки.

Онтогенез иммунного ответа. Первыминезрелыми клеточными линиями, которые должны быть созданы, являются лимфоиднаяи миелоидная. Лимфоидные клетки-предшественники мигрируют в вилочковуюжелезу (Т-клетки) или в эквивалент сумки Фабрициуса (В-клетки), чтобы дифференцироватьсяв зрелые Т- и В-лимфоциты. Два основных типа лимфоидных клеток — В- и Т-лимфоциты— играют главную роль в отторжении трансплантата. В-лимфоциты обеспечиваютгуморальный ответ, или ответ антител на антиген, тогда как Т-лимфоцитыответственны за связанные с клетками функции иммунной системы. Существуетдва основных вида Т-лимфоцитов. CD8+ зрелые Т-лимфоциты способствуют функциямклеток-эффекторов, таким как прямая цитотрксическая атака для отторжениятрансплантата, тогда как CD4+ Т-лимфоциты играют роль иммунорегуляторов(хелперов) посредством секреции цитокинов, которые оказывают паракринныйэффект, направленный на активацию или подавление чуть ли не всех механизмовиммунного ответа.

Т-лимфоциты представляют собой популяциюиммунокомпетентных клеток, ответственных, скорее, за клеточный, нежелигуморальный иммунитет. Ответы со стороны Т-лимфоцитов включают реакциигиперчувствительности замедленного типа, антивирусную активность и многиеиз ранних реакций, участвующих в отторжении трансплантата.

В-лимфоциты развиваются из стволовых клетоккостного мозга и становится ответственными за выработку циркулирующих Иммуноглобулинови тем самым — за гуморальный иммунитет. 

Лимфоциты — это клетки, специфическиреагирующие при отторжении трансплантата. Клетки-предшественники Т-лимфоцитоввозникают из полипотентной костномозговой стволовой клетки через образованиеряда промежуточных форм. Эти клетки затем мигрируют в вилочковую железуи созревают там, претерпевая ряд генетически детерминированных изменений,что приводит к приобретению ими специфических мембранных рецепторов.

CD-антигены определяют функцию Т-лимфоцитов:СД8+ цитотоксичная/ супрессорная группа лизирует клетки-мишени и уничтожаетклетки, инфицированные вирусом, а СД4+ Т-лимфоциты функционируют как иммунорегуляторныеклетки (хелперы/индукторы), посредническая роль которых заключается в организациивзаимодействия Т-лимфоцитов, В-лимфоцитов, макрофагов и других клеток засчет выделения цитокинов.

Обобщенное представление о реакции отторженияпересаженного органа. После пересадки органа развивается типовая цепьсобытий. Первым определяемым изменением является появление периваскулярныхкруг-локлеточных инфильтратов. Накапливается комплекс клеток: видны клетки,напоминающие малые лимфоциты, так же как и крупные трансформированные лимфоциты.Сюда же начинают поступать в значительных количествах и крупные гистиоциты,или макрофаги.

Антитела и комплемент накапливаются в областикапилляров и некоторые из лимфоидных клеток инфильтрата продуцируют к 3-мудню антитела.

Сенсибилизированные лимфоидные клетки прираспознавании чужеродной ткани выделяют различные медиаторы воспаленияи клеточного повреждения. Выделяемые цитотоксичные вещества непосредственноповреждают мембраны близлежащих клеток. Митогенные продукты стимулируютделение лимфоидных клеток, тем самым, вероятно, увеличивая популяцию иммунокомпетентныхклеток. Активированные фагоцитирующие макрофаги концентрируются в этойзоне благодаря фактору угнетения миграции, другим хемотаксическим факторами цитокинам, выделяемым активированными клетками. Помимо этого, выделяютсявещества, повышающие проницаемость сосудов.

Тем временем здесь фиксируется комплемент,благодаря чему происходит выделение хематтрактантов, анафилатоксинов ив конце концов, когда активируются конечные фракции каскада комплемента,происходит повреждение клеток. За счет анафилатоксинов, представляющихфракции каскада комплемента, и, вероятно, за счет кининов повышается проницаемостькапилляров. Становится выраженным интерстициальный отек. В то же времяна инфильтрат воздействуют различные дополнительные факторы. В составекаскада комплемента генерируются фракции, имеющие адгезивные и хематтрактантныесвойства. Поврежденные клетки продуцируют дополнительно вещества, которыеспособствуют инфильтрации ткани полиморфно-ядерными лейкоцитами (ПМЯЛ),так же как и другими клетками. ПМЯЛ в свою очередь выделяют вазоактивныеамины (включая гистамин или серотонин — в зависимости от биологическоговида) и дополнительные факторы, повышающие проницаемость сосудов. ПМЯЛпроникают через расширенные межэндотелиальные щели капилляров и выделяютпротеолитические вещества — катеп-сины D и Е, вызывающие повреждение базальныхмембран.

К 7-му дню откладываются фибрин и а-макроглобулины,значение которых в реакции отторжения трансплантата непонятно. В это времялимфоидные клетки продолжают накапливаться и вместе с плазматическими клеткамии ПМЯЛ меняют картину нормальной структуры ткани трансплантата. В этомместе в составе инфильтрата предположительно содержится много макрофа-гови других иммунологически неспецифичных клеток. Повышенное количество митозовв инфильтрате может указывать на пролиферацию иммуно-компетентных клетокв трансплантате.

Мелкие сосуды оказываются закупореннымифибрином и тромбоцитами, что ухудшает перфузию трансплантата и его функцию.В этой относительно быстро развивающейся цепи событий пересаженный органимеет небольшой шанс на ответную реакцию, и патологический процесс доминируетза счет реакции организма реципиента.

Повреждение эндотелиоцитов также вызываетпроцесс, называемый по традиции ускоренным атеросклерозом. Тромбоцитарныеагрегаты в верхнем слое рассасываются, и лизис тромбов сопровождается инфильтрациейстенки сосудов макрофагами и пенистыми клетками. В результате» отмечаетсяутолщение интимального слоя с потерей гладкой эндо-телиальной выстилкии наличием вакуолизированных клеток.

Хотя повреждение эндотелиоцитов и отчетливаяпролиферации глад-комышечных клеток свидетельствуют в пользу того, чтоони являются важными клетками-мишенями в иммунной реакции, имеются доказательства,что основной иммунный удар принимают на себя базальные и эластические мембранысосудов.

В возникновении повреждения тромбоцитымогут играть большую роль, чем ПМЯЛ. Иммунные комплексы (которые активируюткомплемент) приводят к адгезии тромбоцитов и выделению ими вазоактивныхвеществ. Агрегация тромбоцитов сопровождается выделением гистамина, серотонинаи других факторов повышения проницаемости капилляров, в большей мере воздействующихна базальные мембраны. Подвергающиеся воздействию коллагеновые волокнаэтих мембран еще больше усиливают агрегацию тромбоцитов.

Предотвращениеотторжения трансплантата

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ИММУНОСУПРЕССИЯ

Разработка иммуносупрессивных препаратовсделала революцию в трансплантологии. В большинстве случаев, если прекращаетсяприем этих препаратов, возникает реакция отторжения трансплантата.

Теоретически имеется несколько путей подавленияреакции отторжения: 1) разрушить иммунокомпетентные клетки перед трансплантацией;2) сделать реактивные лимфоцитарные клетки неспособными распознавать антигеныили даже выработать токсическую реакцию против них; 3) повлиять на реакциюклеток реципиентов с антигенами; 4) ин-гибировать трансформацию и пролиферациюлимфоцитов; 5) ограничить дифференцировку лимфоцитов до Т-киллеров илидо синтезирующих антитела плазматических клеток; 6) активировать достаточноеколичество лимфоцитов-супрессоров; 7) подавить разрушение клеток трансплантатаТ-киллерами; 8) повлиять на взаимодействие иммуногло-булинов с антигенами-мишенями;9) предотвратить повреждение ткани неспецифическими клетками или иммуннымикомплексами; 10) вызвать истинную специфическую иммунологическую толерантностьк антигенам трансплантата.

АНТИПРОЛИФЕРАТИВНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Наиболее традиционные иммуносупрессивныепрепараты действуют как вещества, ухудшающие пролиферацию лимфоцитов. Ктаким препаратам относятся антиметаболиты, алкилирующие вещества, токсичныеантибиотики и радиоизотопы. Они подавляют весь иммунный ответ за счет предотвращениядифференцировки и деления иммунокомпетентных клеток после их встречи сантигеном. Все они, однако, подпадают под одну из двух, широких категорий.Либо они структурно напоминают необходимые метаболиты, либо образуют комбинациис определенными компонентами клетки, такими как ДНК, и тем самым вмешиваютсяв функционирование клетки.

Пуриновые аналоги. Пуриновый аналогазатиоприн (имуран) — препарат, наиболее широко используемый при трансплантацииорганов. Азатиоприн представляет собой б-меркаптопурин + боковая цепь,защищающая лабильную сульфгидрильную группу. В печени боковая цепь отщепляетсяи образуется активное вещество — 6-меркаптопу-рин. Его основной токсическийэффект состоит в угнетении кроветворения, ведущем к лейкопении. Характерентакже гепатотоксический эффект, вероятно, из-за высокого уровня синтезаРНК этими клетками.

Циклоспорины. Циклоспорины — совершенноновый класс иммуносупрессивных препаратов. Это циклические пептиды, продуцируемыегрибками (рис. 10.1). Многие из их супрессивных эффектов специфичны дляТ-лимфоцитов. Воздействие циклоспорина на лимфоциты приводит к угнетениюсинтеза ими ИЛ-2. Однако если Т-лимфоциты активировались, циклоспорин неспособен подавить иммунный ответ (рис. 10.2).

10.jpg

Рис. 10.1. Молекулярная структура(вверху) и последовательность аминокислот (внизу) в циклоспорине.Уникальной структурой в позиции 1; является MeBmt, новая ненасыщеннаяВ-гидрокси-9-карбоновая аминокислота: (4Н-4-[(Е)-2-бутенил)]-4, N-диметил-L-треонин.Обозначения: Abu —а-аминобутировая кислота, Sar — саркозин,MeLeu — N-Meran-L-лейцин, Val — валин, Ala -L-аланин*D-Ala — аланин и MeVal — М-метил-Ь-валин. (По- StarzlТ. Е., Shapiro R., Simmons R. L. [eds] /./ Atlas of organ transplantation.— N.Y.: Gower Med. Pub!., 1992. — P. 1. 24.)

10-2.jpg

Рис. 10.2. Фармакодинамикациклоспорина (ЦС). Препарат всасывается в желудочно-кишечном трактеи поступает в сосуды, где значительная его часть связывается с клетками,а наибольшая — с липопротеинами, при этом только небольшая его фракцияостается «свободной». Поступление препарата в ткани вызывает иммуносупрессиюлимфоидных клеток, с одной стороны, и токсическое повреждение эктодермальныхи мезодермальных структур — с другой. После захвата препарата гепатоцитамион метаболизируется в них с участием цитохрома Р-450, что сопровождаетсяпродукцией метаболитов, которые выделяются главным образом в желчь и вменьшей степени экскретируются с мочой. Обозначения: ЦНС — центральнаянервная система. (По: Starzi Т. Е., Shapiro R., Simmons R. L [eds]//Atlas of organ transplantation. — N. Y.: Gower Med. Publ., 1992. — P.1. 26.)

Побочные эффекты циклоспорина — гирсутизм,нейротоксичность, гйпер-калиемия, нефро- и гепатотоксичность. Наиболеечастыми токсическими эффектами являются поражение почек, гипертония и тремор.Клинические испытания с пересадкой почек, печени, легких, сердца и тонкойкишки показали, что циклоспорин обеспечивает потенциальную иммуносупрессиюбез подавления кроветворения, характерного для антиметаболических препаратов.

FK506. Антибиотик из группы макролидов,который, как и циклоспорин, имеет грибковое происхождение. Как и циклоспорин,FK506 угнетает активацию клеток, но не предотвращает функционирование ранееактивированных Т-лимфоцитов. Его механизм воздействия связан с угнетениемпродукции ИЛ-2. Хотя он угнетает продукцию интерлейкина-3 (ИЛ-3) и интерферона-у(ИФН-у), но не подавляет гемопоэз. ^Предварительные клинические испытаниявыявили два основных побочных эффекта: 1) анорек-сию и похудание и 2) нефротоксичность,связанную с изменениями сосудов, включая фибриноидный некроз мелких артерийи артериол. Выраженность этих эффектов зависит от дозы препарата.

ИММУНОСУПРЕССИЯ ЗА СЧЕТ УМЕНЬШЕНИЯЧИСЛА ЛИМФОЦИТОВ

Кортикостероиды. Стероиды проникают черезклеточную мембрану и связываются со специфическими рецепторами цитоплазмыбольшинства клеток. Комплекс стероид—рецептор затем проникает в ядро ивзаимодействует с ДНК за счет механизма, который неизвестен. Синтез ДНК,РНК и белков угнетается, так же как и транспорт глюкозы и аминокислот.При значительных дозах стероидов возникают дистрофические и некротическиеизменения лимфоцитов. Цитолиз может быть легко вызван in vivo, при этомТ-лимфоциты представляются наиболее восприимчивыми. Основное противолимфоцитарноедействие стероидов может состоять в истощении пула малых лимфоцитов, преждечем они будут активированы антигеном. Стероиды также угнетают большинствовспомогательных функций макрофагов, включая их способность секретироватьИЛ-1. Хотя стероиды относительно не влияют на активность В-лимфоцитов ипродукцию антител, они повреждают многие другие типы клеток, участвующихв отторжении трансплантата. Угнетаются хемотаксис и фагоцитоз как макрофагов,так и нейтрофилов. Уменьшается накопление нейтрофилов, макрофагов и лимфоцитовв зоне иммунной и воспалительной активности. Назначение одних только стероидовне может предотвратить клинических проявлений отторжения трансплантата,но в сочетании с другими препаратами они способны как предотвращать, таки подавлять реакции отторжения. Характерными проблемами, возникающими пристероидной терапии, являются гипертония, ожирение, изъязвления и кровотеченияиз желудочно-кишечного тракта, эйфорическое изменение личности, образовашекатаракты.шшергликемия вплоть до стероидного диабета и остеопороз с аваскуляряымнекрозом костей.

Антилимфоцитарный глобулин. Гетерологичныеантилимфоцитарные глобулины (АЛГ) продуцируются, когда лимфоциты из грудногопротока, периферической крови, лимфатических узлов, вилочковой железы илиселезенки, вводятся в кровь животным других видов. Для клинической трансплантологиис этой целью обычно используются кролики и лошади. Антитела, выработанныетаким грубым способом, поликлональны и поэтому реагируют с целым рядомэпитопов введенных лимфоцитов различных типов.

Действие гетерологичных поликлональныхАЛГ проявляется главным образом против Т-лимфоцитов. АЛГ поэтому вмешиваютсяв большинство клеточно-опосредованных реакций — реакцию отторжения трансплантата,реакцию на туберкулин и реакцию «трансплантат против хозяина».

Хотя эти препараты, назначавшиеся в очищенномвиде внутривенно, широко с успехом используются в клинической трансплантологиикак для предупреждения, так и для борьбы с отторжением трансплантата, теперьв распоряжении клиницистов имеются моноклональные антитела с более предсказуемойреактивностью.

Моноклональные антитела используются вклинической практике для контроля за реакцией отторжения и мониторингаизменений субпопуляций лимфоцитов во время проведения иммуносупрессивнойтерапии. Их прототипом являются ОКТЗ. ОКТЗ •— моноклональные а/нтителапротив антигена CD3, которые присоединяются к рецепторному комплексу (CD3)Т-лимфоцитов, имеющемуся на поверхности всех зрелых Т-лимфоцитов. Посколькурецептор CD3, к которому прикрепляются ОКТЗ, представляет собой сигнальнуючасть рецепторного комплекса Т-лимфоцитов, функция этих лимфоцитов угнетается.

Токсичность любых гетерологичных антител,выработанных против , тканей человека, отчасти зависит от их перекрестногореагирования с другими тканевыми антигенами и отчасти — от возможностисамого организма вырабатывать антитела против чужеродных белков. Поликлональ-ныеАЛГ могут вызывать анемию и тромбоцитопению, несмотря на их предварительнуюабсорбцию тромбоцитами и эритроцитами. Для моно-клональных антител характернынезначительные перекрестные реакции, но лихорадка, озноб, тошнота, диареяи асептический менингит часто наблюдаются во время введения первых несколькихдоз сыворотки. Все гетерологичные глобулины могут сопровождатьсяаллергическими реакциями на них. Эти реакции обычно легкие и нечастые,но моноклональные антитела являются сильными антигенами, так что послеодной или двух йедель в результате формирования направленных против нихантител они становятся менее эффективными.

Облучение. Общее облучение организма имеетограниченное примене-ние клинической трансплантологии, поскольку токсическийэффект слишком выражен. Исследуется возможность применения облучения дробнымидозами лимфоидных тканей (тотальное лимфоидное облучение), подобного тому,которое применяется при лечении болезни Ходжкина (Hqdgkin).
 

ОСЛОЖНЕНИЯ ИММУНОСУПРЕССИИ

Инфекции, тяжелые токсические пораженияорганов и появление злокачественных опухолей — наиболее частые осложнения,связанные с применением неспецифических иммуносупрессоров. Иногда реакциюотторжения не удается контролировать и она может возникнуть, несмотря напроведение комплексной терапии.

Инфекционные осложнения. Иммуносупрессияиз-за ее неспецифического механизма действия увеличивает риск инфекционныхосложнений, вызываемых вирусными, грибковыми и бактериальными возбудителями.В настоящее время применение более эффективных антибиотиков и иммуносупрессоровсместило спектр микробов в сторону оппортунистических чюзбудителей, которыев норме слабо патогенны или вовсе не патогенны.

Вирусные инфекции. Среди больныхс пересаженными почками’широко распространены вирусные инфекции. Группагерпетических ДНК-вирусов относится к наиболее частым этиологическим факторам.Инфициро-вание или наличие антител к цитомегаловирусу (ЦМВ) выявляетсяу 50-90% больных с пересаженными почками. Инфицирование вирусом Эпштейна—Барр(Epstein—Barr), сопровождающееся посттрансплантационным возникновениемзлокачественных опухолей, встречается, однако, редко. Профилактическоеиспользование противовирусных препаратов ацикловира и ганцикловира привелок значительному снижению вирусных осложнений.

Наличие антигенов вируса гепатита В послепересадки органов может быть обнаружено у многих больных, а гепатит «ниА, ни В», вероятно, служит причиной печеночной недостаточности у некоторыхдолго проживших пациентов.

ЦМВ — наиболее важное инфекционное осложнениеиммуносупрёссии в посттрансплантационном периоде. ЦМВ-инфекция может вызыватьспектр характерных болезненных явлений в виде лихорадки, нёйтропении, артралгий,слабости, миокардита, панкреатита или язв желудочно-кишечного тракта. Наибрльшуюгруппу риска составляют реципиенты, которые не имеют антител против ЦМВи которым были пересажены органы от доноров, имевших такие антитела.

Злокачественные опухоли. Такие опухолинеожиданно часто сопровождают пересадку органов. Частота злокачественныхопухолей не столь высока, однако представляет известное противопоказаниедля пересадки органов. У пациентов после пересадки возникают два основныхтипа опухолей: лимфомы и раки Кожи. Неумышленная пересадка злокаче:ственной опухоли из трупа донор  у которого не подозревали ееналичия , является редкой причиной. 

Наиболее частые злокачественные опухоли— это первичные опухоли у реципиентов, получающих иммуносупрессивную терапию.75% злокачественных опухолей имеют либо „эпителиальное, либо лимфоидноепроисхождение. Рак in sity шейки матки, рак губы и плоскоклеточный яйибазальноклеточный рак кожи составляют примерно половину этой груд-пы, тогдакак другую половину — В-клеточные лимфомы. Подсчитано, Что у пациентовпосле трансплантации риск развития рака шейки матки, рака кожи или лимфомывозрастает соответственно в 4, 40 и 350 раз. Лимфомы оказываются необычнымине только по их частоте, но и по биологическому поведению.

Результаты недавних исследований убеждаютв том, что не все лимфомы относятся к истинным опухолям. Иммунологическийанализ показал, что эти опухоли секретируют различные типы иммуноглобулинов,т. е. они не моноклональны, как это должно быть при злокачественных лимфомах.Большинство фактов убеждает в то^л, что некоторые из них могут представлятьнеконтролируемую В-клеточную пролиферацию в ответ на вирус Эпштейна—Барру серонегативных пациентов. На этой стадии антивирусная терапия ацикловиромпредставляется многообещающей.

Синдром Иценко—Кушинга. У большинствапациентов, получающих стероидную терапию после пересадки органов, развиваетсясиндром Иценко—Кушинга.

Желудочно-кишечные кровотечения. Такиекровотечения в результате обострения ранее существовавшей хронической язвыили диффузных острых язв желудка и кишечника могут оказаться смертельными.

Другие кишечные осложнения. Иммуносупрессивнуютерапию сопровождает целый ряд кишечных осложнений, в том числе дивертикулит,кишечное кровотечение или изъязвление. Синдром острых язв слепой кишкис кровотечением служит проявлением ЦМВ-инфекции. Последняя лежит такжев основе возникновения острых язв в других отделах кишечника.

Катаракта. Часто возникает у больных,получающих стероидную терапию. Катаракта, которая развивается медленно,похоже, не зависит от дозировки преднизона.

Гипертония. Многие из больных, нуждающихсяв пересадке почек, уже имеют повышенное артериальное давление. Гипертония,очевидно, связана не только с преднизоном, но также с недостаточностьюрегуляции водно-натриевого обмена в раннем посттрансплантационном периодеи с секрецией ренина почками. Гипертония также является хорошо известнымпобочным эффектом циклоспорина.

Нарушения обмена кальция. У больных,нуждающихся в пересадке почек, часто наблюдается почечная остеодистрофия.Иногда для прекраще- ний прогрессирования поражения костей требуется паратиреоидэктомия,однако только гиперкальциемия после трансплантации не является показаниемк этой операции.

Осложнения со стороны опорно-двигательнойсистемы. Грозным осложнением хронического применения неспецифическихиммуно-супрессоров является аваскулярный некроз головки бедренной костии других костей. Его частота сильно коррелирует с дозами стероидных препаратов.

‘Панкреатит. У больных, перенесшихпересадку органов, заболевание может появляться внезапно и неожиданно,а его рецидив может оказаться фатальным. Возникновение панкреатита связываютс кортикостероидной терапией, действием азатиоприна, ЦМВ-инфекцией илиинфицированием вирусами гепатита.

Рост. После успешной трансплантациитемпы роста у детей значительно варьируют и могут зависеть от возраста,прежних темпов роста, функции почек и режима приема иммуносупрессоров.У многих детей восстанавливается нормальный темп роста; к сожалению, недостатокроста за время заболевания не компенсируется.

Беременность. Многие дети от женщинс пересаженными почками рождаются нормальными, несмотря на прием матерямииммуносупрессоров. Беременность у женщин с пересаженными почками, однако,часто осложняется токсикозом, бактериальной и вирусной инфекциями, особенноинфекцией мочевыводящих путей.

Пересадкакостного мозга

Аутотрансплантация костного мозга и егопересадка от однояйцевых близнецов проводятся весьма успешно. Эти методыиспользуют для лечения лучевой болезни, апластической анемии и лейкозов.Поскольку донорские клетки костного мозга идентичны таковым у реципиента,пересаживаемый костный мозг хорошо воспринимается его организмом, и реакция«трансплантат против хозяина» (см. ниже) не возникает. Аутологичная (отсамого себя —. себе же) трансплантация костного мозга делает возможнойхимиотерапию злокачественных опухолей в гораздо больших дозах без вынужденногопоражения костного мозга, которое обычно наблюдается как побочный эффектпротивоопухолевых препаратов, связанный с быстрым делением костномозговыхклеток.

Аллогенная трансплантация успешно применяетсяпри ряде заболеваний. К восприятию донорского костного мозга организм реципиентадолжен быть подготовлен применением фармакологических препаратов или облучениядля уничтожения стволовых клеток в его костном мозгу. Это обычно делаетсяпри лейкозах, при которых желаемым результатом является полное замещениекостного мозга (а следовательно, и пула опухолевых клеток) реципиента донорским.В отличие от других видов трансплантации, если донорский костный мозг прижилсяу реципиента,’ никакой постоянной иммуносупрессии в: дальнейшемне требуется. Такая трансплантация ведет к химерическому состоянию, когдав организме сосуществуют ткани (реципиента и донора) от генетически отличающихсяорганизмов. Действительно, пересадка костного мозга дает уникальную возможностьпридать организму толерантность в форме постоянной восприимчивости к трансплантатам, для последующих пересадок тканей и органов. Организм реципиента становитсятолерантным к донорским тканям и воспринимает их как свои собственные.Однако, если вместе с пересаживаемым донорским костным мозгом пересаживаютсяи зрелые Т-лимфоциты, они могут атаковать организм реципиента, которыйдля них антигенно чужероден, что ведет к развитию реакции «трансплантатпротив хозяина» (ТПХ). Клетками-мишенями для донорских Т-лимфоцитов приэтом служат и эпителиоциты реципиента, в том числе эпителий кожи, печении желудочно-кишечного тракта, что сопровождается появлением генерализованнойсыпи, печеночной недостаточности, диареи и истощения. Чем значительнеегенетические различия между реципиентом и донором, тем выраженнее реакцияТПХ.

Хотя ранее считалось, что реакция ТПХ неможет возникать при отсутствии донорского костного мозга, теперь сталоясно, что это не так. Для развития реакции ТПХ существенны три фактора:1) распознаваемые антигенные различия между донбром и реципиентом, 2) иммунокомпетентностьдонорских Т-лимфоцитов и 3) относительная иммунная недостаточность у реципиента.

Использование трансплантации костного мозгадля создания толерантности к пересаживаемым в дальнейшем органам, такимкак печень, сердце и почки, рассматривается как потенциальный прием, позволяющийобеспечить больному длительное отсутствие у него реакции отторжения пересаженного’органабез постоянной неспецифической иммуносупрессии. Значительный опыт в этомнаправлении имеется в эксперименте с разными видами животных, и в настоящеевремя на пути к клиническому внедрению метода достигнут определенный прогресс.

Пересадкаорганов

ПОДЖЕЛУДОЧНАЯ ЖЕЛЕЗА

Теперь выявлено, что сахарный диабет Iтипа — это истинное аутоиммунное заболевание, при котором утрачиваетсяиммунологическая толерантность к собственным тканям, что сопровождаетсяиммунной атакой этих тканей. У больных сахарным диабетом в 17 раз чащенаблюдаются поражения почек, в 5 раз — гангрена конечностей, примерно в2 раза — сердечные заболевания. Диабет сегодня в США стал причиной номеродин почечной недостаточности, требующей гемодиализа или пересадки почек.

Различные наблюдения поддерживают гипотезуо том, что ангиопатии отчасти связаны с сахарным диабетом зи нарушениямиметаболизма.

1. Нефропатия и ретинопатия отмечаютсяу больных,, у которых сахарный диабет развился в результате других болезненныхсостояний.

2. Многочисленные продолжительные клиническиеисследования продемонстрировали связь между длительностью заболевания,контролем за уровнем глюкозы в плазме крови и развитием поражений.

3. У животных с экспериментальным сахарнымдиабетом развиваются нефропатия и ретинопатия.

4. Исследования, проведенные на животных,показали, что уменьшение гцПергликемии за счет инсулинотерапии, пересадкицелрй поджелудочной железы или только островков Лангерганса предотвращаетили сводит до минимума диабетические поражения глаз, почек и нервов.

5. При пересадке почек от нормальных крыскрысам с экспериментальным сахарным диабетом в этих почках развиваютсягистологические изменения, характерные для диабета, тогда как пересадказдоровым крысам почекч?от животных, страдающих диабетом, сопровождаетсяисчезновением или затормаживанием прогресса заболевания.

Современная техника выделения островковЛангерганса из поджелудочной железы состоит в ее механическом разрушении,ферментной обработке и разделении по градиенту плотности. Инфузия в воротнуювену выделенных островков взрослых особей сопровождается продолжительнымконтролем за уровнем глюкозы в крови у крыс с сахарным диабетом. Эта методикабыла также успешно использована для аутотрансплан-тации островков у людей,которым была выполнена тотальная панкреатэктомия по поводу хроническогопанкреатита.

Было выполнено более 100 переездов островковЛангерганса. Сейчас доказано, что трансплантация островков, продуцирующихинсулин, достаточна для обеспечения нормального обмена глюкозы. Клиническоеприменение аллотрансплантации островков ограничивается явным нарастаниемчувствительности к антигенам островков с развитием реакции отторжения трансплантата.Длительное выживание трансплантата трудно достижимо, даже при применениииммуносупрессии, обеспечивающей длительное функционирование кожных, почечныхили сердечных трансплантатов.

К октябрю 1990 г. было выполнено более3800 клинических пересадок поджелудочной железы. Обычно используются трупныеорганы, а у большинства реципиентов уже имеется финальная стадия почечнойнедостаточности. Почки и,поджелудочная железа пересаживаются одномоментно.Все шире, однако, по мере развития успеха выполняется пересадка поджелудочнойжелезы еще до возникновения тяжелого поражения почек. Действительно, у25% всех больных, перенесших пересадку поджелудочной железы в 1986-1990гг., одновременная пересадка почек не производилась.

Успешная пересадка целой поджелудочнойжелезы или ее сегментов сопровождается нормализацией уровня инсулина иглюкозы в крови.

С реакцией отторжения трансплантата также трудно бороться, как и диагностировать ее. К тому времени, когда уровеньглюкозы становится ненормальным, отторжение обычно оказывается далеко зашедшими необратимым. Активность ферментов в сыворотке крови не повышается и поэтомуне может быть использована для диагностики начинающегося отторжения. Однако,когда создается анастомоз между панкреатическим протоком и мочевым пузырем,может быть проконтролирован уровень амилазы мочи. При отторжении трансплантатаон рано понижается. Таким образом, наиболее удачное техническое решениетакже позволяет улучшить иммуно< логический контроль за реакцией отторжения.

Опыт пересадки поджелудочной железы у людейпоказал, что васкуля-ризированный аллотрансплантат корректирует метаболическиенарушения при сахарном диабете. Выживаемость трансплантата неуклонно повышается;у больных, которым пересадка была осуществлена в период 1988-1990 гг.,чуть более 60% трансплантатов функционировали на протяжении 36 мес, тогдакак у перенесших операцию в 1978-1982 гг. — только 18%.

ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНЫЙ ТРАКТ

С возрастающим успехом производитсяпересадка нескольких органов брюшной полости, в том числе печени — двенадцатиперстнойкишки — поджелудочной железы, печени — желудка — двенадцатиперстной кишки— поджелудочной железы или печени и кишечника одним блоком. «Кластерные»трансплантации производятся после удаления у реципиента печени, поджелудочнойжелезы, желудка, селезенки, двенадцатиперстной и проксимальной части тощейкишки. Большинство таких операций выполняется по поводу экстенсивного,но локализованного внутрибрющ-ного опухолевого поражения с вовлечениемпеч.ени или поджелудочной железы. :

В клинике теперь выполняется аллотрансплантациятонкой кишки. Имеется ряд сообщений об успешных операциях. Хотя успехупротивостоит реакция ТПХ из-за большого количества лимфоидной ткани в кишке,это существенным образом не ограничивает возможность проведения операции.Чаще всего реципиентами бывают дети, у которых кишка была резецированапо поводу ее заворота или некротического энтероколита.

ПЕЧЕНЬ

Пересадка печени послужила успешным решениемпроблемы, связанной у тысяч пациентов с рядом врожденных или приобретенныхее поражений. Пересаживаемая печень обычно помещается на место ее нормальнойанатомической локализации (ортотопическая пересадка) после тотальной гепатэктомииу реципиента.

10-3.jpg

Рис. 10.3. Выполнение ортотопическойтрансплантации печени у взрослого (А) и у ребенка (Б). Показаныдва наиболее предпочтительных метода реконструкции жел-чевывОдящих путей.(По: Ascher N. /., Najarian J. S. et. at. Manual of vascularaccess, organ donation, and transplantation / Eds R. L. Simmons et al.— N.Y.: Springer Verlag, 1984)
 

Показания. Теоретически пересадкапечени показана при любом заболевании, приводящем к печеночной недостаточности.У детей наиболее частым показанием к трансплантации служит атрезия внепеченочныхжелче-выводящих путей. Пересадка противопоказана следующим больным: 1)с плохо поддающимися лечению’инфекционными заболеваниями, 2) с обширнымопухолевым поражением, 3) с конкурирующей патологией (например, сердечнойнедостаточностью, пожилым возрастом), которая существенно ухудшает выживаемость,4) с вцсоким риском рецидива заболевания в пересаженном органе; Посколькуактивный гепатит обычно рецидивирует, наличие в крови антигенов HBsи НВе может быть относительным противопоказанием. У детей размерыоргана являются главным препятствием при пересадке печени и ограничиваютчисло возможных донорских органов. Пересадка печеночных трансплантатовуменьшенных размеров обеспечивает решение этор проблемы.

Методика. Пересадка печени — относительнопростая процедура, хотя избыточное кровотечение, связанное с экстенсивнымрасширением венозных коллатералей в результате портальной гипертензии,делает удаление собственной печени реципиента наиболее сложной частью операции.Если технические сложности препятствуют завершению пересадки печени, пациентобычно умирает.

У детей донорская печень может быть меньшена 20%, JHO мо’жет быть лишь минимально больше требующейся.

Анастомозы аллотрансплантата показаны нарис. 10.3. Труднее всего выполнить надпеченочный кавальный анастомоз. Вторыманастомозом обычно делается анастомоз воротной вены, чтобы минимизироватьвенозный застой в кишечнике. После подшивания воротной вены следует накороткое время убрать зажимы с подпеченочной части полой вены, оставивее пережатой в надпеченочной зоне. С воротной вены зажим снимается, чтобыобеспечить перфузию органа теплой кровью. Эта последовательность используетсядля того, чтобы удалить из печени холодный перфузат и предотвратить системнуюгипотермию и гепаринизацию. Коль скоро перфузат вымыт из печени и она становитсяуплотненной и розовой, накладывается зажим на подпеченочную часть полойвены, а с надпеченочной зажим снимается. После этого выполняются анастомозымежду остальными (печеночная артерия, нижняя полая вена) сосудами.

После создания анастомозов между сосудамидолжен быть обеспечен отток желчи. У взрослых предпочтительней непосредственноесшивание участков желчных протоков. У детей предпочтение отдается холедохоею-ностомии.

Послеоперационное лечение. Лечениепациентов в раннем посттрансплантационном периоде настолько сложное, чтотребуется разработка специальных протоколов, гарантирующих, что ключевыедетали не окажутся упущенными. Если функция почек удовлетворительна, иммуно-супрессиюпредпочтительно проводить с помощью циклоспорина и пред-низона. Если функцияпочек плохая, то циклоспорин не используют, а применяют антилимфобластнуюсыворотку, пока не будет достигнута стабилизация состояния больного в раннемпослеоперационном периоде. Обязательный мониторинговый контроль за функционированиемпеченочного трансплантата осуществляется путем биохимического определенияпоказателей коагуляции (особенно протромбинового времени, уровня фактораV, сывороточного билирубина, активности трансаминаз и щелочной фосфатазы).Изменение этих показателей может сигнализировать о реакции отторжения трансплантата,ишемии, вирусной инфекции, холанги-те или механической обструкции.

В ходе реакции отторжения лимфоциты инфильтрируютпортальные тракты и центральные вены с повреждением эпителия желчных протоковразличной степени; поэтому чрескожная биопсия и микробиологическое исследованиепредставляются единственной возможностью различить реакцию отторжения,ишемию, вирусную инфекцию и холангит. По поводу отторжения трансплантатавначале внутривенно применяются стероиды, ОКТЗ или антилимфобластные глобулины.Присутствие ПМЯЛ в портальных трактах указывает на холангит. Пациентамназначают антибиотики и проводят обследование на предмет выявления механическойобструкции как возможной причины холангита. ЦМВ-гепатит лечится ганцикловиром.

Последние протоколы, в которых этот препаратиспользуется с профилактической целью, показали более низкую частоту угрожающихжизни инфекционных осложнений.

Послеоперационные осложнения. Наиболеесерьезным осложнением’является первичное нефункционироватше органа, прикотором функция пересаженной печени оказывается недостаточной для жизнеобеспеченияорганизма. Это может быть связано с ишемией, техническими факторами илиускоренной реакцией отторжения.8 Первичное ^функционированиедолжно быть заподозрено в первую очередь, когда уровень фактора V в кровинеобратимо снижается.

Интраоперационное кровотечение случаетсяпо многим причинам; выраженное портокавальное шунтирование имеет местопочти всегда, а нарушения коагуляции — практически всегда. Даже когда входе операции достигнут адекватный гемостаз, всегда существует особая опасностькровотечения в ближайшем послеоперационном периоде. При ушивании брюшнойполости необходимо измерить показатели коагуляции, в том числе количествотромбоцитов и уровень кальция, чтобы при необходимости внест» соответствующиекоррективы.

Тромбоз печеночной артерии или воротнойвены вызывает внезапное нарушение функции печени. Показатели уровня билирубинаи активности трансаминаз резко возрастают, появляются признаки нарушениясвертываемости крови, гиперкалиемия и гипогликемия, а при сканированиивыясняется, что печень не поглощает изотоп.

Профилактическое пероральное назначениебактрима, так же как и при пересадке почек, уменьшает частоту послеоперационныхинфекций, вызываемых Pneumocistis carinii и Nocardia.

Вирусные инфекции представляют собой основнуюпроблему. Наиболее серьезной является ЦМВ-инфекция, по поводу которой назначаютлечение ацикловиром или ганцикловиром.

Протекающие субклинически обратимые эпизодыотторжения обычно выявляются при пункционной биопсии печени, если та выполняетсяеженедельно. Отторжение трансплантата может возникнуть после операции влюбое время, в том числе в первые 24 ч, но в большинстве случаев оно отмечаетсякак минимум через несколько недель после пересадки.

Результаты пересадки. Хотя первая пересадкапечени была осуществлена еще в 1963 г., операции не были успешными до 1967г. С этого времени до 1978 г. результаты операции были плохими, с 25-30%однолетней выживаемостью. Дополнение циклоспорина к преднизону или применениепреднизона с азатиоприном привело к существенному улучшению исходов с подъемомпоказателя однолетней выживаемости до 80%. Пересадка печени в настоящеевремя рассматривается как метод выбора при лечении финальной стадии печеночнойнедостаточности любого генеза.

ПЕРЕСАДКА СЕРДЦА

История. После того как в 1967 г.Кристианом Бернаром (Christiaan Barnard) была выполнена первая пересадкасердца у человека, во всем мире стали производиться многочисленные попыткианалогичных операций. Разочаровывающие первые результаты привели к ослаблениюинтереса к операции. 

Показания. Большинство случаев, требующихпересадки сердца, подпадает под категорию конгестивной кардиомиопатии,которая представляет собой группу заболеваний различного генеза. i «Идиопатические»кардиомиопатии — гетерогенная группа заболеваний, составляющих существеннуюдолю среди причин финальной стадии патологии, характеризующаяся расширениемкамер сердца, дистрофическими изменениями миокарда и кардиосклерозом. Вкачестве этиологического фактора большинства «идиопатических» кардиомиопатиирассматривают вирусные инфекции.

Ишемическая кардиомиопатия является конечнымпроявлением коронарного атеросклероза. По сравнению с больными с идиопатическойкардиомиопатией пациенты с ишемической кардиомиопатией в целом старше иу них чаще встречаются такие сопутствующие проблемы, как сахарный диабети заболевания периферических сосудов. 90% больных, подвергающихся пересадкесердца, страдают либо идиопатической (49%), либо ишемической (41%) кардиомиопатией.У 10% имеется финальная стадия желудочковой недостаточности, связаннаяс поражением клапанов, или не подлежащий реконструкции врожденный пороксердца. У детей эти пропорции другие: ,93% всех заболеваний в целом составляютидиопатическая кардиомиопатия (49%) и врожденные пороки сердца (44%).

Отбор реципиентов. Реципиенты отбираютсяиз числа больных с финальной стадией желудочковой недостаточности III-IVкласса по клинической классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации,которые вряд ли проживут без операции более года и для которых не существуетальтернативных методов лечения.

К противопоказаниям относятся системныезаболевания, которые могут неблагоприятно влиять на выживаемость, такиекак злокачественные опухоли, тяжелое поражение периферических сосудов илиаутоиммунный вас-кулит и почечная или печеночная дисфункция, и которыевряд ли’исчезнут после улучшения сердечного выброса.

Оценка донора. Время ишемии (времямежду остановкой коронарного кровообращения и его восстановлением в ужепересаженном сердце) в идеале должно быть менее 4ч. Проводится подбор поразмерам, чтобы избежать серьезных несоответствий при создании предсердныхи сосудистых анастомозов и нарушений гемодинамики. Крайне важным методомисследования служит эхокардиография, позволяющая оценить сократимость сердцаи выявить очаговые нарушения сократительной функции.

Операция у реципиента. С цельноминимизации времени ишемии поддерживается тесный контакт с хирургическойбригадой, обеспечивающей забор донорского сердца, чтобы имплантация началаськак можно скорее после доставки донорского сердца в операционную. Аортуреципиента пережимают поперек непосредственно перед отхождением от нееплечеголовного ствола, сердце удаляют путем пересечения магистральных сосудову их’комиссур и отделения предсердий от желудочков по атриовентрикулярнойборозде. Оба ушка предсердий иссекают. Задние отделы обоих предсердий оставляютинтактными и соединенными межпредсердной перегородкой. Донорское сердцевынимают из транс-портировочного контейнера и обрезают его соответствующимобразом. Имплантацию осуществляют . путем последовательного пришиваниятрансплантата к левому предсердию, к правому предсердию, к легочному стволуи к аорте. Поперечный зажим снимают, и восстанавливается спонтанный ритм.Синусовый узел донорского сердца становится ведущим водителем ритма. Собственныйритм реципиента часто персистирует, вызывая регулярные непроводящиеся сокращенияткани собственных предсердий и независимую волну Р на электрокардиограммепосле трансплантации.

Иммуносупрессия. Наиболее частоиспользуемой комбинацией препаратов является ежедневный пероральный приемциклоспорина, азати-оприна и преднизона. Дозировка циклоспорина подбираетсятак, чтобы поддерживать его соответствующий уровень в сыворотке крови.Побочные эффекты циклоспорина значительны и заключаются в нефротоксичности,гипертонии, гирсутизме и гипертрофии десен. Изучается возможность использованияFK506, RS61443 и рапамицина как заменителей циклоспорина.

Отторжение трансплантата. Контрольза реакцией отторжения трансплантата осуществляется путем эндомиокардиальныхбиопсий правого желудочка, выполняемых не реже 1 раза в неделю в течение1-го месяца, а затем не реже, чем указано в таблице контроля. Во времякаждой биопсии выполняется катетеризация правых отделов сердца. Большинствоэпизодов отторжения характеризуется нормальной гемо-динамикой, но снижениесердечного выброса, оксигенации венозной крови и повышение давления в правомпредсердии или давления заклинивания заставляют заподозрить начинающеесяотторжение. Биопсия выполняется во время той же венепункции с помощью гибкихбиопсион-ных щипцов, вводимых в правый желудочек. Гистологические признакинекроза кардиомиоцитов (2-й или более степени) считаются диагностическимпризнаком выраженной реакции отторжения. Воспалительная инфильтрация 1-йстепени рассматривается как патология, но в отсутствие некроза кардиомиоцитовлечения по поводу реакции отторжения трансплантата не проводится. Все эпизоды,подозрительные на реакцию отторжения, рассматриваются в клиническом конте-ксте,особенно если результаты гистологического исследования неоднозначны.

Примерно 95% случаев реакции отторженияпервоначально лечат стероидами или в виде трехдневного перорального дополнительногоназначения преднизона с последующим уменьшением дозы к 7-10-му дню, илив виде внутривенного введения метилпреднизона по 1 г в день в течение трехдней. Пероральное или внутривенное лечение стероидами эффективно в 95%случаев всех реакций отторжения, а в половине оставшихся случаев требуетсянеотложная терапия. Больные, у которых первоначально возникает нестабильностьгемодинамики, представляют группу высокого риска и должны получать интенсивноепервоначальное лечение в виде внутривенного введения стероидов и цитолитиков.

Результаты. Однолетняя выживаемостьпосле операций пересадки сердца, выполненных в последние 5 лет, составляет80% по сравнению с 73% в предыдущие 5 лет. Другими словами, пятилетняявыживаемость сегодня является в принципе такой же, как и в начале прошедшейдекады. Результаты обследования функционального состояния больных через2 года после пересадки сердца показали, что у 85% из них имеется сердечнаянедостаточность I класса, а у 13% — II класса по классификации Нью-Йоркскойкардиологической ассоциации.

Однолетняя выживаемость в настоящее времяу больных в возрасте до 18 лет превышает 80%, а у больных в возрасте до1 года повысилась до 70%.

Летальность в первые 30 дней стабильносоставляет 9-10%. Она связана с отторжением трансплантата или с инфекционнымиосложнениями у 40% больных, а также с «сердечными» и другими ранними причинамисмерти, такими как плохой подбор донора, плохое сохранение донорского сердцаи препятствующая успеху легочная гипертензия у реципиента. Небольшое количествопациентов с ранней дисфункцией донорского сердца можно поддержать, используясредства для помощи левому желудочку. Циклоспорин и цитолитические препаратызначительно снижают частоту ранних летальных исходов, связанных с отторжениемтрансплантата, но существенным образом не влияют на другие причины смерти.

ПЕРЕСАДКА ЛЕГКИХ И КОМПЛЕКСА «СЕРДЦЕ-ЛЕГКИЕ»

История. Первой пересадкой легкихбыла пересадка единственного легкого, выполненная в 1963 г. Харди (Hardy),которая закончилась летально в ближайшем послеоперационном периоде. Вследза этой попыткой в течение следующих 20 лет было произведено 46 операцийпересадки единственного легкого, при которых летальность в первые 18 днейсоставила более 80%, средняя продолжительность жизни после операции — 10дней, а однолетняя выживаемость — 20%. Почти все летальные исходы былисвязаны с несостоятельностью бронхиальных анастомозов.

Отбор реципиентов. Реципиенты, которымнужна пересадка легких,  это больные с финальной стадией поражениялегких, которая существенно ограничивает нормальную жизнедеятельность,и с плохим прогнозом на ближайшие 1-2 года. Обструктивные/фиброзные заболеваниялегких, такие как хроническая эмфизема, кистозный фиброз и идиопатическийфиброз легких — наиболее частые примеры таких легочных поражений. В отличиеот них заболевания легочных -сосудов, такие как первичная легочная гипертонияили синдром Айзенменгера (Eisenmenger), характеризуются правожелудочковойсердечной недостаточностью с почти нормальной бронхоальвеолярной функцией.

Больным с не подлежащим коррекции порокомсердца и финальной стадией синдрома Айзенменгера должна выполняться пересадкакомплекса «сердце—легкие». 

Реципиенты, которым пересаживаются двалегких, подвергаются также сложной операции, но она выполняется не старымбольным (до 60 лет). Имеющийся в настоящее время опыт свидетельствует,что пациенты с хронической эмфиземой чувствуют себя хорошо после пересадкиодного легкого. В различных трансплантологических центрах существует убеждение,что пациентам с первичной или вторичной легочной гипертензией следует пересаживатьдва легких во избежание острых или хронических проблем, связанных со сбросомкрови в сосуды пересаженного легкого.

Пересадка одного легкого технически проще,чем пересадка двух легких или комплекса «сердце—легкие», и при отборе кандидатовна такую операцию в число реципиентов могут включаться более пожилые больные(до 65 лет).

Послеоперационное лечение. При пересадкелегких возникает особая (по сравнению с пересадкой других органов) проблемав виде более частых и более серьезных осложнений, о которых всегда следуетдумать, .когда изменения в рентгенографической картине или в составе газовкрови свидетельствуют о реакции отторжения трансплантата. По данным РегистраМеждународного общества пересадки сердца и легких, инфекционные осложненияслужили непосредственной причиной смерти в 34% случаев пересадки комплекса«сердце—легкие» и в 55% случаев пересадки одного легкого. Самую главнуютрудность представляет дифференциальная диагностика реакции отторжениятрансплантата и вирусной пневмонии. Нередко правильный диагноз ЦМВ-поражениялегких основывается целиком лишь на обнаружении внутриклеточных телец вткани легкого, полученной путем трансбронхиальной биопсии.

В большинстве центров применяется иммуносупрессияс использованием трех препаратов. Среди специалистов превалирует мнение,что отторжение легочногб трансплантата возникает чаще, бывает более тяжелыми более труднообратимым, чем отторжение пересаженного сердца, и иммуносупрессияпри пересадке легких должна быть соответственно боле.е агрессивной. . ,..;…

При пересадке единственного легкого возникаетуникальная проблема, связанная с существованием у реципиента второго собственноголегкого.

У-реципиентов с хронической эмфиземой большаяподатливость собственного легкого сопровождается его перерастяжением привентиляции с положительным давлением, что может вызвать значительное смещениеорганов средостения, способное отрицательно влиять на возврат венознойкрови и газообмен.

Больные с пересаженным комплексом «сердце—легкие»в раннем послеоперационном периоде нуждаются в инотропной и хронотропнойпрдт держке денервированного сердца и, помимо риска отторжения легочноготрансплантата, еще подвержены риску отторжения пересаженного сердца. Отторжениесердца и легких может развиваться независимо друг от друга, По причине,которая не вполне ясна, отторжение сердечного трансплантата при пересадкекомплекса «сердце—легкие» возникает значительно реже (р<0,01), чем припересадке одного только сердца. Эндомиокардиальные биопсии у таких пациентовпроводятся по программе с уменьшающейся частотой и через 1 год становятсяненужными.

Результаты. К концу 1991 г. за 10лет было выполнено 1212 пересадок комплекса «сердце—легкие». Однолетняявыживаемость после такой операции разочаровывающая и, по данным Регистра,составляет 64%. Однолетняя выживаемость при всех вариантах пересадки легкихсоставляет 68%, при пересадке одного или двух легких статистика почти идентична— 69 и 68% соответственно, при более худшем результате в случае пересадкидвух легких одним блоком — 57%.

Дальнейшие перспективы. При пересадкелегких проблема диагностики у потенциального донора решается неудовлетворительно.Ограниченное число доноров — сильный аргумент в отношении приоритетногоприменения операций пересадки одного легкого при наличии соответствующихпоказаний; трем пациентам может быть продлена жизнь, если органы, входящиев комплекс «сердце—легкие», будут пересажаны по отдельности. Не возникаетсомнений в том, что больные с хронической эмфиземой при пересадке одногоЛегкого чувствуют себя хорошо. Пересадка двух легких однозначно вызываетболее заметное улучшение функции, при том что летальность в первые 30 днейпосле пересадки сопоставима с таковой после пересадки одного легкого, акроме того, позволяет избегать вентиляционно-перфузионных нарушений, встречающихсяпри пересадке одного легкого. Пересадка комплекса «сердце—легкие» продолжаетрассматриваться как резерв у больных с не подлежащей коррекции патологиейсердца.

ПОЧКИ

Технические представления необходимые длявыполнения пересадки почек, сложились к началу века, когда была разработанатехника сосудистого шва. Пересадка почек сегодня является методом выборадля лечения многих больных с почечной недостаточностью, хотя гемодиализи перитонеальный диализ служат адекватной заменой этой; операциидля большинства пациентов.

Показания и противопоказания.В принципе необратимая почечная недостаточность — единственное показаниедля пересадки почек у больных, не имеющих нарушений оттока мочи, активнойинфекции, тяжелых нарушений трофического статуса или метастатического опухолевогопоражения. Сахарный диабет сегодня относится к наиболее частой причинепочечной недостаточности в США: примерно 30% всех пересадок почек производитсяпо поводу почечной недостаточности, связанной с диабетической нефропатиейпри диабете I типа.

Пересадка почек, при ее успешномосуществлении, сопровождается значительно большим реабилитационным эффектому больных с уремией, чем гемодиализ или перитонеальный диализ. Представляется,что у диабетиков после пересадки почек возникает меньше проблем, чем придиализе. Большинство пациентов, перенесших пересадку почек, даже если онаоказалась и неудачной, предпочитают жизнь с пересаженными почками жизнина хроническом диализе.

В почечном трансплантатемогут возникать рецидивы нескольких заболеваний, однако эти заболеванияявляются лишь относительным противопоказанием. Среди них — фокальный гломерулосклероз,гемолитико-уреми-ческий синдром, мембранозно-пролиферативный гломерулонефритс электронно-плотными депозитами и диабетическая нефропатия. Ряд заболеванийс нарушением обмена веществ (подагра, оксалоз, цистиноз, гиперок-салурия,нефрокальциноз и амилоидоз) играют незначительную роль, за исключениемнакопления в почках патологических депозитов, связанных с почечной недостаточностью.Пересадка почек может быть успешной при большинстве этих заболеваний, хотяв пересаженной почке • могут развиваться явления оксалоза.

Подготовка к пересадке.Должны быть обследованы мочевыводящие пути на предмет отсутствия препятствийдля оттока мочи и отсутствия уре-теровезикального рефлюкса. Обычно дляэтого бывает достаточно выполнить цистоуретерографию во время мочеиспускания.

Тканевое типирование иподбор донора. Из-за ограниченного количества донорских почек многиецентры не используют рутинного подбора по HLA трупных донорских почек.В дополнение к подбору по HLA важно определить, имеются ли в организмепотенциального реципиента антитела к донорской ткани. Больные, которыебыли когда-то сенсибилизированы при переливании им крови, беременностиили ранее производившейся трансплантации, могут быть выявлены путем постановкиреакции их сыворотки с набором нормальных лейкоцитов с известными HLA-свойствами.

Поскольку в крови у многихбольных еще до пересадки есть антитела против тканей потенциальной донорскойпочки, непосредственно перед пересадкой ставится проба на наличие в сывороткебольного антител против донорских лейкоцитов. Если потом окажется, чтотакие предсуществовавшие антитела имеются, часто развивается немедленная(сверхострая) или ускоренная реакция отторжения трансплантата. п

Отбор и обследование доноров из числаживых людей. С точки зрения реципиента в целом предпочтительнее, чтобыдонором был кровный родственник. Даже без антигенного подбора почки отдоноров, являющихся родными братьями, сестрами или родителями реципиента,выжидают и функционируют после пересадки лучше и дольше, чем тщательноподобранные трупные почки. Поскольку генетически определяемая  экапреесияантигенов гистосовместимости определяется в одном (комплексном) локусе,всегда будет одно главное аллельное различие между родителем и ребенком.В то время как одна четверть братьев и сестер бущ идентичной, половинабудет иметь различие по одному гаплотипу, а одна четверть будет иметь различиепо обоим гаплотипам. Тканевое типирова| ние обычно способно идентифицироватьтаких братьев или сестер (при их существовании), которые имеют одинаковыйнабор всех серологически определяемых антигенов основного комплекса гистосовместимости.Такие трансплантаты от братьев или сестер имеют более чем 95% шансов надлительное функционирование.

Основные антигены, определяющие принадлежностьчеловека к определенной группе крови (А, В, 0), относятся к сильным трансплантационнымантигенам. Хотя был выполнен ряд успешных аллотрансплантаций, несмотряна групповое антигенное различие донора и реципиента, в целом неразумнопересаживать реципиенту почку от донора с другой группой крови. В клиническойтрансплантологии применяется то же правило, что и при переливании крови,т. е. лица с группой крови А, В являются универсальными реципиентами, ас группой 0 — универсальными донорами. Если приходится сталкиваться с такимигрупповыми барьерами, может развиваться наиболее сильный тип сверхостройреакции отторжения трансплантата.

Этические проблемы. Существует практикаобязательного информирования реципиента о риске и пользе получения почкиот родственника. Риск для жизни совершенно здорового в других отношенияхреципиента составляет 0,05%. Долговременный риск по статистике равен тому,которому человек подвергается, проезжая за рулем в качестве водителя автомобилякаждый рабочий день 29 км. С другой стороны, установлено, что жизнь с однойпочкой не сопровождается какими-либо отдаленными неблагоприятными последствиями.

Подбор трупных донорских почек. Видеале человек, из трупа которого будут изъяты для пересадки почки, долженбыть: 1) достаточно молодым, 2) в течение ближайшего перед смертью периодаиметь нормальную температуру тела, 3) не страдать заразным инфекционнымзаболеванием или злокачественной опухолью и 4) перед смертью в госпиталеон должен быть обследован в течение нескольких часов, во время которыхбудет определена группа крови, проведены тканевое антигенное типированиеи исследование мочевыделительной функции. При наличии этих идеальных условийпочки для трансплантации могут быть удалены за считанные минуты, чтобысвести до минимума время теплой ишемий. Часто, однако, бы-ваея необходимоидти на компромисс по отношению к упомянутым идеальным принципам. Возрастдонора не играет решающей роли, хотя почки, полученные от маленьких детей,выживают в организме реципиента хуже. Донорские почки, будучи еще в организмедонора, могут переносить длительный шок и анурию, которые могут иметь местоперед смертью у донора, но время теплой ишемии — т. е. между с смертьюи забором почек — не должно превышать одного часа.

Возможен забор почек в момент смерти ихранение их в ледяном растворе более 48 ч, пока не будут подготовлены реципиенты.В настоящее время почки могут сохраняться путем гипотермической перфузииболее 48 ч. Использование для этих целей специальных аппаратов увеличилодоступность для пересадки трупных почек, поскольку.при этом они могут транспортироватьсяна дальние расстояния.

Критерии смерти головного мозга. Перваяпроблема — установление факта наступления смерти. Поскольку заключениео смерти делается на основании клинических признаков врачом в интересахбольного (потенциального донора), оно должно основываться в первую очередьна клинических признаках необратимых изменений со стороны ствола головногомозга: фиксированные расширенные зрачки, отсутствие рефлексов и ответовна внешние раздражители, невозможность самостоятельного поддержания жизненноважных функций, таких как дыхание, сердечные сокращения и артериальноедавление, без искусственного поддержания этих функций. Заключение о смертимозга должно приниматься врачами, никак не связанными с потенциальным реципиентом.

Подготовка операции. У большинствапациентов нет необходимости в удалении собственных почек перед трансплантацией:Во время подготовки к трансплантации путем скрупулезного обследования уреципиента должно быть исключено наличие сепсиса из любого источника. Частымиисточниками сепсиса служат: 1) гемодиализные катетеры, если они имеются,2) мочевой пузырь у больных с предсуществовавшей инфекцией мочевыводящихпутей, 3) кожа при уремическом дерматите и 4) кариозные зубы. Мочевой пузырьу больных с анурией часто инфицирован и поэтому должен быть промыт соответствующимколичеством антимикробных веществ.

Непосредственно перед трансплантацией диализдолжен проводиться часто и интенсивно. У реципиентов, которым будут пересаженыпочки из трупа, времени для подготовки к трансплантации мало.

Трансплантация. Оперативная техникапри пересадке почек стала стандартной. Для подхода к подвздошным сосудамиспользуется ретро-перитонеальный доступ, и создается анастомоз между почечнымии подвздошными сосудами. После наложения анастомозов не должно быть дефицитаобъема циркулирующей крови. Гиповолемия неблагоприятно влияет на быстроевозобновление функции почечного трансплантата. Моча обычно появляется послезавершения наложения сосудистых анастомозов; мащштол и фуросемид могут.бытьполезными в ускорении получения мочи, что служит хорошим признаком отсутствиякаких-либо серьезных технических недостатков.

Посттрансплантационное лечение. Лечениебольных с пересаженными почками в раннем посттрансплантационном периодесущественно не отличается от лечения других с больных в постоперационномпериоде. Мочевой катетер оставляется в мочевом пузыре, который не промыварщя;пока не возникнет подозрения, что он закупорился свертками крови. Ди урезизмеряется каждый час. Объем мочи должен быть восполнен:ч!ййй рехкратнымколичеством жидкости. Обычный раствор для возмещения состоит наполовинуиз нормального физраствора с 5% декстрозы и водаг с 10 ммоль/л бикарбонатанатрия. Больные сахарным диабетом должйы получать постоянную внутривеннуюинфузию инсулина, чтобы поддерайй вать содержание глюкозы в крови на уровнелегкой гипергликемии (1,5*2 г/л). ;

Диурез в раннем послеоперационном периодеможет быть повышен отчасти из-за нарушения функции канальцевого эпителия,но в первую очередь из-за состояния гипергидратации организма, даже послехорошего диализа.

Определение содержания в крови азота мочевины,сывороточного креатинина, его клиренса крайне важно для оценки суточнойфункции почек. Периодически необходимо исследовать количество лейкоцитови тромбоцитов в крови для оценки состояния кроветворения в ходе им-муносупрессии.Изредка в качестве осложнений возникают гипергликемия и гиперкальциемия,поэтому время от времени следует оценивать уровень глюкозы и кальция вкрови. Пациенты с сахарным диабетом нуждаются в более частом определенииуровня глюкозы и корректировке доз инсулина.

Профилактическая иммуносупрессия. Стандартнаяиммуносупрес-сия сегодня состоит в применении циклоспорина, азатиопринаи преднизо-на. Из-за нефротоксических свойств циклоспорина антилимфоцитарныеглобулины (АЛГ) или азатиоприн, или оба вместе используются до тех пор,пока функция почки не приблизится к нормальной. Когда эта функция стабилизируется,АЛГ.отменяется, а циклоспорин назначается. В большинстве, центров в настоящеевремя сочетание этих четырех препаратов применяется у каждого больногоиндивидуально. Комплексная терапия препаратами разнонаправленного действияпозволяет достичь максимальной иммуносу-прессии при минимальных побочныхэффектах, сопровождающих применение каждого из препаратов в отдельностив высоких концентрациях. При эпизодах отторжения применяют более высокиедозы преднизона или ме-тилпреднизона. В большинстве центров применениемоноклональных анти-лимфоцитарных антител; используется для борьбы с реакциейотторжения в случаях резистентности к стероидам.

Осложнения. Почечная недостаточность.Недостаточность функции почки лучше всего оценивается в связи с временем,прошедшим

после ее пересадки. Почка может: 1) вообщене начать функционировать, 2) начать функционировать с запозданием, 3)перестать функционировать через короткое или продолжительное время, 4)постепенно утрачивать свою функцию в течение месяцев или лет. В каждомслучае в диагностическом плане следует думать о: 1) ишемическом повреждениипочки,

2) отторжении почки за счет реакции, направленнойпротив ее антигенов гистосовместимости, 3) технических осложнениях и 4)развитии болезненного поражения почки — нового заболевания или рецидиваранее существовавшего.

Ранняя анурия и олигурия. Ранняя анурия и олигурия представляют основную диагностическую проблему. Их возможнымипричинами могут быть: 1) гиповолемия, 2) тромбоз почечных артерии или вены 
3) сверхострая реакция отторжения, 4)ишемическоё повреждение почки,
5) сдавление почки (гематомой, отечнойжидкостью или лимфой),
6) обструкция мочевыводящих путей.

Если олигурия не связана с закупоркой катетера,следует исключить кровотечение и гиповолемию в сочетании со сдавлениеми смещением почки гематомой. Если развивается анурия или тяжелая олигурия,вос-стан&вление объема циркулирующей крови редко способствует восстановлениюфункции почек, даже если используют фуросемид или Другие диуретики. Многимпациентам требуется реоперация для остановки кровотечения.

Технические осложнения. Тромбозанастомоза почечной артерии встречается редко. Гораздо чаще- возникаетпарциальная обструкция в результате перекрута или смещения сосудов, чтотребует немедленного устранения. Внутрилоханочное кровотечение относитсяк серьезным осложнениям, которое может вести к инфекции. Оно требует неотложнойреоперации.

Сверхострая реакция отторжения. Сверхостраяреакция отторжения почечного трансплантата почти всегда протекает с участиемантител. Классическая сверхострая реакция теперь наблюдается редко, посколькулабораторные методы позволяют обнаруживать антитела, направленные противдонорских антигенов гистосовместимости. Изредка возникает гиперактивнаяреакция и при отсутствии цитотоксических антител. Действительно, цитотоксическиеантитела у больных, ожидающих трансплантацию, периодически то выявляются,то не выявляются. При классической сверхострой реакции почка не восстанавливаетсвой нормальный тургор и здоровый розовый цвет после наложения сосудистыханастомозов. При гистологическом исследовании нефробиоптата в это времяможно обнаружить лейкоциты в капиллярах клубочков и затем — тромбоз сосудов.

Острый некроз эпителия канальцев. Есливсе другие причины недостаточности функции почки в раннем посттрансплантационномпериоде исключены, следует думать об остром некрозе эпителия канальцев(ОНЭК). Термин «острый некроз эпителия канальцев» в клинической практикеиспользуют для обозначения изменений почек, функция которых ухудшена из-заишемии или ряда других причин. Если в этом,.случае выполняется нефробиопсия,чаще всего выявляется только гидропическая дистрофия эпителия. 

ОНЭК встречается в пересаженной трупнойпочке, когда у донижи в течение длительного периода времени отмечалисьстресс или гипотензия. Другой причиной ОНЭК может быть длительная теплаяишемия, предшествовавшая трансплантации. Почки с временным интервалом тёплойишемии более 1 ч не должны использоваться для пересадки, поскольку функцияих редко восстанавливается до нормальной. Холодная ищемияпереноситсягораздо лучше и хранение трансплантата до 48 ч дает ня хорошие результаты.

Лечение пациентов с ОНЭК осуществляетсяпросто. Мочеотделения восстанавливается почти во всех случаях через 2 или3 нед, но бывают случаи анурии длительностью до 6 нед, заканчивающиесяполным восстали новлением функции. 

Отторжение трансплантата. У большинствапациентов в течение первых 3-4 мес после пересадки почки возникает не менееодного эпизода острого отторжения. Клинически реакция отторжения редкопротекает по принципу «все или ничего», и первый эпизод редко прогрессируетдо полного разрушения трансплантата. Функциональные изменения, связанныес отторжением, в значительной мере обратимы. Поэтому распознавание и лечениеначала реакции отторжения до развития тяжелого» поражения почки крайневажно. Обычно реакция отторжения подавляется увеличением дозы преднизонаи местным облучением.

Клиническая картина реакции отторженияможет быть чрезвычайно похожа на ряд других: подтекание из мочеточникаили его обструкция, кровотечение с последующим ОНЭК, инфекция, стеноз илиперекрут почечной артерии или вены. Классическая реакция отторжения почкихарактеризуется олигурией, увеличением и болезненностью трансплантата припальпации, слабостью, лихорадкой, лейкоцитозом, гипертонией, увеличениеммассы тела и периферическими отеками. В анализах мочи выявляются лимфоцитурия,слепки эритроцитов, белок, фрагменты иммуноглобулина и фибрина, Отмечаетсяснижение выделения натрия, почечный канальцевый ацидоз и увеличение активностилактатдегидрогеназы в моче. Уровень азота мочевины в крови, также как исывороточного креатинина, повышается. Клиренс креатинина обычно снижен;на ренограммах отмечается замедление восприятия почкой гиппурана и замедлениеэкскреции мочи. Эхография может выявить отек почечных сосочков.

В больцишстве учреждений разработана стандартнаясхема ведения больных после пересадки почек. Эта схема может быть повторенадо трех раз в течение 2 мес у больных, у которых после развитияреакции отторжения не удается достичь ремиссии.

Результаты. Исходы после трансплантациипочек превосходны (рис. 10.4).

10-4.jpg

Рис. 10.4. А — выживаемость(%) пересаженных трупных почек в UNOS в 1987-1990 гг. по сравнению со второйи третьей пересадками. Б — выживаемость почечных трансплантатов,полученных от живых доноров, а — идентичные по HLA братья и сестры (466),о — дети (15.1), в — братья (сестры) со сходным гаплотипом (385),г — родители (1230), д — супруги (43). В — эффектв случае игнорирования при подборе HLA А, В, Си DR на выживаемость пересаженнойпервичной трупной почки при первой ее пересадке. Цифры означаютколичество случаев игнорирования, п — количество больных. (По: TerasakiP. I. Clinical transplants, 1990. — Los Angeles, UCLA Tissue TypingLaboratory, 1991. — P. 2, 8, 590.)

Трансплантация у детей. Малый Калибрсосудов и активное общественное поведение детей делает их лечение с помощьюгемодиали-за крайне затруднительным. Принято считать, что длительная иммунбсу-прессиятакже вмешивается в темпы развития ребенка. Хронический гемодиализ редкодает удовлетворительные результаты, а родители почти всегда готовы в качестведонора, пожертвовать свою почку. Большенство детей с пересаженной почкой)-растетчуть медленнее нормы; в итоге их рост оказывается значительно выше, чемпри хроническом гемодиализе.

Повторные трансплантации. Рядомисследований показано, что вторая и третья пересадки почки оказываютсяменее успешными чем первая. Особенно это справедливо, если трансплантатотторгся вскоре после пересадки. Отторжение одного трансплантата можетсенсибйлйи-ровать пациента к ряду более слабых антигенов гистосовместимос^которые не могут быть легко определены при антигенном подборе. 

Методысохранения органов для трансплантации

Когда орган удаляется, он лишается нормальнойоксигенации.!Два основных подхода к сохранению органов могутбыть обозначены как метод угнетения метаболизма и метод поддержания метаболизма.

При метаболическом угнетении производитсяпопытка предотвратить тяжелое повреждение тканей за счет торможения нормальныхкатаболи-ческих процессов. В настоящее время это наилучшим образом достигаетсяс помощью гипотермии, которая защищает орган за счет замедления метаболическихпроцессов и снижения потребности в кислороде. В настоящее время применяютдве методики охлаждения: 1) простое охлаждение почки путем погружения ееили орошения холодным раствором и 2) перфузионное охлаждение, которое обеспечиваетболее длительный период хранения.

При метаболической поддержке, второмподходе к сохранению органа, пытаются поддержать метаболическую активностьна уровне, максимально приближенном к физиологическому. Обычно это достигаетсяперфузией органа in vitro жидкостью с тщательно подобранным составом, хотяможет производиться и попытка оксигенации. На практике метаболическая поддержкавсегда комбинируется с перфузионным охлаждением. В лучших системах в настоящеевремя используют пульсирующий насос и специальную емкость, заполненнуюгомологичной плазмой, пропущенной через мембранный оксигенатор. Не всеорганы могут перфузироваться достаточно хорошо при таком подходе. Необходимосделать несколько предупреждений. Период времени между прекращением токакрови через орган и его помещением в новую среду (время теплой ишемии)является критическим для сохранения почки. Температура также важна. В новейшиеперфузионные системы входит приспособление для гипотермии, позволяющееуменьшить потребность органа в кислороде и питательных веществах. Оксигенациятакже играет важную роль. Кислород растворяется в водном растворе лучшепри более низких температурах; мембранный оксигенатор встроен в систему.

Другим фактором является пульсация. Перфузиясопровождается меньшим повреждением органа, когда жидкость в его сосудыподается в пульсирующем режиме, обычно при нормальной температуре. Необходимостьпульсирующего режима подачи перфузата при гипотермии документально точноне подтверждена. Несомненное значение имеет состав перфузата. Цельная плазма,вероятно, наиболее физиологична в качестве перфузата и содержит наибольшееколичество питательных веществ, в том числе жирные кислоты, которые могутпонадобиться для обеспечения метаболизма органа. Применение разработанногонедавно для перфузии состава UW (University of Wisconsin) сопровождаетсяулучшением результатов пересадки трупных органов, в том числе печени ипочек, и более длительным временем допустимой ишемии органа.

Имеются данные о том, что трансплантабельностьи выживаемость органа после трансплантации в значительной степени зависятот адекватной перфузии во время хранения его до пересадки.

Другим важным фактором, вызывающим нарушениякровотока и пересаженном органе, является блокада микрососудов. Описаномножество причин такой блокады, в том числе образование пузырьков в перфузионнойсистеме, преципитация фибрина, агглютинация эритроцитов, адгезия тромбоцитови лейкоцитов к эндотелиоцитам, повреждение клеток в результате техническинесовершенной перфузии, формирование кристаллов и даже агглютинация бактерий.В качестве материала, образующего агрегаты, описаны липопротеины. К счастью,эти вещества могут быть легко удалены из плазмы путем замораживания, вызывающегофлокуляцию (выпадение хлопьев) липопротеинов, которые в дальнейшем могутбыть удалены путем фильтрации и/или ультрацентрифугирования.