Либрела (librela)

Либрела (бединветмаб для инъекций)

Моноклональное антитело к фактору роста нервов собак для подкожного применение. Только для собак.

Одноразовое использование флакона

Описание

LIBRELA (бединветмаб для инъекций) — это стерильный раствор для инъекций, содержащий 5, 10, 15, 20 или 30 мг/мл бединветмаба в 20 мМ гистидиновом буфере pH 5,0 (0,027% w/v L-гистидин и 0,382% мас./v гистидина гидрохлорида моногидрат), 8,5% мас./v трегалозы дигидрат, 0,005% мас.% дигидрата динатрия ЭДТА, 0,01% мас./о L-метионина и 0,1% w/v Poloxamer 188]. Бединветмаб является собачьим IgG моноклональным антителом (мАТ), в котором переменная области из последовательности В-клеток собак были соединены с собачьей константой IgG и экспрессируется с помощью методов рекомбинантной ДНК клетки яичника китайского хомяка (СНО) хомяка. Бединветмаб связывается с фактор роста нервной ткани периферических нервов (NGF). Такие мАТ обычно называют анти-NGF мАТ.

Показания

LIBRELA показана для купирования боли, связанной с остеоартрозом у собак. И не используется при неврологических болях.

Способ применения и дозы

Минимальная целевая доза LIBRELA составляет 0,5 мг/кг массы тела, вводится подкожно, один раз в месяц. Дозировка должна соответствовать весовому диапазону в соответствии с приведенной ниже информацией о дозировке.

Продукт не содержит консервантов. Полное содержание каждого флакона предназначено только для одноразового использования. После прокола содержимое флакона должно использовать немедленно, а оставшийся раствор следует выбросить.

Собакам весом более или равным 5 кг:

Дозировать необходимо по диапазону веса в соответствии с таблицей дозировок ниже (табл. 1). Собакам вводят полное содержимое одного или двух флаконов соответствующей концентрации в зависимости от массы тела. Асептично набрать в шприц и ввести общий объем. Набрать в один шприц и немедленно ввести.

Способ введения: Подкожная инъекция

Таб. 1. Таблица дозировки

Собакам менее 5 кг:

Асептически наберите 0,1 мл/кг из флакона 5 мг/мл (оранжевый флакон) в один флакон шприцем и немедленно введите. Выбросьте флакон после того, как доза была набрана.

Эффективность препарата может быть достигнута и заметна только после введения второй дозы (см. эффективность).

Противопоказания

LIBRELA не следует назначать собакам с ранее известной повышенной чувствительностью к бединветмабу.

LIBRELA не следует использовать в племенным собакам или беременным или кормящим животным. Иммуноглобулин класса G антитела, такие как LIBRELA, могут проходить через плацентарный барьер, а также выделяется с молоком. Аномалии развития плода, увеличение числа мертворождений и увеличение послеродовых и внутриутробных смертей отмечена у грызунов и приматов, получавших моноклональные антитела к NGF.

Предупреждения

Предупреждения по технике безопасности

Не предназначено для использования человеку. Сохраните это и все лекарства вне досягаемости детей. Только для собак.

Реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, потенциально может возникнуть в случае случайной самоинъекции. В этом случае немедленно обратитесь к врачу и показать листок-вкладыш, флакон или картонную коробку врачу.

Беременные женщины, женщины, планирующие беременность, а также кормящим женщинам следует проявлять крайнюю осторожность при обращении с препаратом.

Рост нервов, обеспечивающий нормальное развитие нервной системы плода, а также лабораторные исследования, проведенные на приматах с анти-NGF человека, показали признаки репродуктивной токсичности и токсичности для развития плода.

Предосторожность

Применение препаратов с моноклональными антителами могут давать реакции гиперчувствительности и с замедленным развитием реакции гиперчувствительности. Если анафилаксия или другая реакция гиперчувствительности возникает, то прекращают использование препарата и назначают соответствующую терапию.

Безопасное использование этого продукта с другие моноклональными антителами не оценивались. Применять с осторожностью у собак с известной гиперчувствительностью к терапии другими иммуноглобулинами.

Исследования для определения взаимодействия между LIBRELA и ветеринарными вакцинами не проводились. Лечение препаратом ЛИБРЕЛА может привести к образованию антител к бединветмабу и, возможно, к потере эффективности препарата (см. иммуногенность) с течением времени.

Безопасное использование анти-NGF моноклональные антител с одновременным применением нестероидных противовоспалительных препаратов собакам (НПВП) не установлено. Клинических испытаний на собаках одновременной терапии с НПВП не проводилось.  Также безопасность и эффективность LIBRELA не оценивалась собакам в возрасте до 12 месяцев.

LIBRELA не изучалась в применении собакам, у которых в анамнезе был разрыв крестообразной связки в течение шести месяцев до первоначального использования продукта, так как эти случаи были исключены из широких исследований.

Отдаленные эффекты, которые могут возникнуть при применении препарата более чем через 9 месяцев после использования LIBRELA, также не проводились, так же, как и неизвестны его эффекты на сердце и сосудистую систему,  долгосрочные эффекты снижения NGF у собак с сердечными заболеваниями неизвестны.

У приматов, получавших высокие дозы У-моноклональных антител против NGF наблюдались анатомические изменения в постганглионарных клетках тела (уменьшенный размер и количество нейронов). Изменение размеров тела клетки нормализовалось после окончания лечения моноклональными антителами к NGF. NGF участвует в нормальном развитии сенсорных и симпатических нервных волокон у развивающихся животных. Это может быть важно и необходимо учитывать при использовании LIBRELA у молодых, растущих собак.

Побочные реакции

Проведена оценка безопасности LIBRELA в слепом контролируемом 84-дневном исследовании в США, оценивающем эффективность LIBRELA для уменьшения боли, связанной с остеоартритом. Набор в том числе 272 собаки, 135 собак, получавших LIBRELA, и 137 собак, получавших отрицательный контроль (стерильный физиологический раствор). Зарегистрированные собаки были не моложе 1 года возраст (от 1 до 17 лет), весом от 1,8 до 62,7 кг и были различных пород или беспородные. Собакам вводили дозу с интервалом в 28 дней и получали по три инъекции. Наиболее частые побочные реакции, о которых сообщалось в ходе исследования приведены в таблице 2.

Безопасность LIBRELA также была оценена в слепом контролируемом 84-дневном исследовании эффективности LIBRELA для контроля боли, связанной с остеоартритом (В Европе). В исследование была включена 281 собака, 138 собак получали лечение препаратом LIBRELA и 143 — плацебо группа (стерильный физиологический раствор). Зарегистрированные собаки были в возрасте от 1 года (от 1 до 17,5 лет), весом от 1,7 до 66 кг; были разных пород или беспородные. Собакам вводили дозу с интервалом в 28 дней и каждая получила до трех инъекций. Наиболее распространенные побочные реакции в ходе исследования сведены в таблицу 3 ниже.

Таблица 3. Количество (%) собак с побочными реакциями, зарегистрированными в Европейское исследовании

*Возможно, возникла нежелательная реакция более одного раза у собаки;

** У двух собак, получавших ЛИБРЕЛУ, наблюдались серьезные побочные эффекты, и они были подвергнуты эвтаназии во время или после завершения исследования: у 13-летнего бишон фризе ранее наблюдалось повышенное соотношение белка и креатинина в моче и сердечная недостаточность, усугубившаяся во время исследования; у собаки также наблюдалось увеличение креатинина во время исследования и был диагностирована почечная недостаточность, усыпили через 3 дня после завершения исследования. 8-летняя беспородная собака заболела панкреатитом и была подвергнута усыплению 74-й день. Остальные собаки, у которых были повышенные уровни АМН не было явных нежелательных явлений, связанных с этим открытием.

У одной собаки в группе LIBRELA была диагностирован пиелонефрит на 15-й день. У этой собаки ранее имело место повышение мочевины и креатинина в сыворотке крови, а также инфекция мочевыводящих путей, которая не было подтверждена до исследования. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и ацетаминофен были применены на 7-й день для лечения боли в суставах, связанной с остеоартритом, но были прекращены на 10-й день из-за к анорексии и гастроэнтерита; азотемия ухудшилась на 13-й день, и собака дальнейшее лечение LIBRELA не получала.

У одной собаки наблюдался гастроэнтерит и боли в животе, лихорадки, рвота и анорексия. У собаки крупной породы развилась острая хромота передние конечности, которая была диагностирована как дисплазия локтевого сустава.

У другой собаки в группе LIBRELA с атопией в анамнезе, развилась легкая алопеция и легкая эритема после инъекции в 5 и 23 дни. Оба эпизода алопеции и эритемы разрешились с лечением.

Всего было зарегистрировано 89 собак с побочными эффектами, которые в течение 6 месяцев получал ежемесячные подкожные инъекции препарата ЛИБРЕЛА.

Клиническая фармакология. Механизм действия

Бединветмаб представляет собой рекомбинантное моноклональное антитело для собак, которое связывается с фактором роста нервов (NGF), снижает связывание NGF с киназой рецептора тропомиозина А (TrkA) и рецептор нейротрофина p75 рецепторов и снижает трансдукцию сигнала TrkA в типах клеток, участвующих в боли. Исследования связывания in vitro показывают, что бединветмаб связывается с высоким сродством к NGF, но не связывается с другими нейротрофинами включая нейротрофин-3 человека (NT-3), собачий и человеческий NT-4 и человека нейротрофический фактор головного мозга (BDNF).

Было обнаружено, что NGF повышен в суставах собак с остеоартритом. Вслед за раздражением воспалительные цитокины и NGF высвобождаются тканями сустава.

NGF связывается с рецепторами TrkA/p75 NTR, обнаруженными на периферических нервах, иммунных клетках, эндотелиальных клетках, синовиоцитах и хондроцитах, чтобы индуцировать периферическую сенсибилизацию, нейрогенное воспаление и повышенное восприятие боли. Бединветмаб связывается с NGF и предотвращает передачу сигналов NGF/TrkA/p75 на клеточном уровне. В исследования in vitro показали, что бединветмаб мощно ингибирует NGF-опосредованную передачу сигналов, что измеряется снижением уровня TF-1 пролиферация клеток и функционально блокирует индуцированный NGF рост у крыс нейрональных клеток PC-12.

NGF связывается с рецепторами TrkA на иммунных клетках, чтобы вызвать высвобождение дополнительных провоспалительных посредников, в том числе и самого NGF. Эти медиаторы воспаления приводят к дальнейшему периферической сенсибилизации, участвующих в восприятии боли. Бединветмаб снижает экспрессию этих медиаторов воспаления в нейронах PC-12 клеток крыс.

Фармакокинетика

В лабораторном исследовании здоровых взрослых собак в течение двух месяцев вводили LIBRELA в месячных дозах в пределах 1-10 мг/кг, площадь под кривой (AUC) и максимальная концентрация (Cmax) повышены почти пропорционально дозе и стабильное состояние достигалось примерно через 2 дозы. В лабораторном фармакокинетическом исследовании у собак в дозе 0,5-1,0 мг/кг, пиковые уровни препарата в сыворотке крови наблюдались на 4-7 сутки после подкожного введения, средняя биодоступность по отношению к внутривенной дозе составила примерно 86%, а Период полувыведения составил примерно 12 дней.

В полевом исследовании на меченом у собак с остеоартритом, период полувыведения был сильно варьировал и в среднем около 19 дней (среднее гармоническое 15,8 дней). Установившееся состояние достигается после 2 приемов.

Метаболический путь бединветмаба не охарактеризован. Как собачий IgG моноклональное антитело, бединветмаб, как ожидается, будет разлагаются на мелкие пептиды и аминокислоты через катаболические пути аналогичен эндогенным IgG.

Иммуногенность

Антитела, связывающиеся с бединветмабом (т.е. антитело против лекарственного средства, ADA), были обнаружены с использованием многоуровневого подхода к тестированию ADA (скрининг, подтверждение и титрование). Тестирование подтвержденных образцов ADA на нейтрализующую активность бединветмаба не проводилось. Из-за ограничений методов анализа, применяемых для оценки иммуногенности (подтверждающего и титрования), на основании представленных данных об иммуногенности не было сделано клинически значимых выводов или корреляций. В полевом исследовании эффективности в США 267 из 272 собак с остеоартритом оценивали иммуногенность после получения до 3 доз LIBRELA. Наличие ранее существовавших ADA было подтверждено у 5 из 267 собак; 4 собаки в группе ЛИБРЕЛА и 1 собака в контрольной группе. У трех из этих собак, получавших LIBRELA, ADA продолжали подтверждаться после лечения LIBRELA. Из остальных собак, оцененных на иммуногенность, наличие ADA было подтверждено на 84-й день у 1 собаки в группе, получавшей LIBRELA, и у 1 собаки в контрольной группе. В исследовании эффективности ЕС 281 из 287 собак с остеоартритом оценивали иммуногенность после получения до 3 доз LIBRELA. Наличие ранее существовавших ADA было подтверждено у 2 из 281 собаки; обе в контрольной группе. Из остальных 141 собаки в контрольной группе наличие ADA было подтверждено у 1 собаки после лечения плацебо (в день исследовательского визита 56). Из 138 собак, получавших LIBRELA, наличие ADA было подтверждено у 2 собак, после лечения LIBRELA (1 собака в день исследовательского визита 84 день и 1 собака во время исследовательского визита в 28 день исследования). Восемьдесят девять собак, получавших LIBRELA, продолжали лечение один раз в месяц в течение дополнительных шести месяцев, и 82 из этих собак оценивали на иммуногенность после получения до 6 дополнительных доз LIBRELA. Наличие ADA было подтверждено еще у двух собак. В ходе 6-месячного исследования безопасности наличие ADA было подтверждено у 2 из 8 собак отрицательного контроля и ни у одной из 24 собак, которым вводили 7 доз LIBRELA, не было подтверждено наличие ADA. Наблюдаемая частота положительных результатов анализа на антитела в значительной степени зависит от нескольких факторов, включая чувствительность и специфичность анализа, методологию анализа, обработку образцов, время сбора образцов, сопутствующие лекарства и основное заболевание. По этим причинам сравнение частоты появления антител к LIBRELA с частотой антител к другим продуктам может оказаться нецелесообразным.

Эффективность

Общие данные, основанные на результатах двух широких исследований, подтверждают вывод о том, что LIBRELA эффективна для контроля боли, связанной с остеоартритом у собак, при приеме как минимум двух доз с интервалом в один месяц.

Исследование эффективности на местах в США и исследование эффективности на местах в Европе (ЕС) были проведены с использованием аналогичного плана исследования. Оба исследования включали группу, которой вводили LIBRELA, и группу отрицательного контроля, которой вводили стерильный физиологический раствор. Первичной конечной точкой эффективности был успех лечения (Да/Нет) на 28-й день, основанный на оценке владельцем боли, измеренной с помощью Краткого опросника боли для собак (CBPI).1-2 Успех лечения CBPI был вторичной конечной точкой на 7, 14, 42-й день. 56 и 84. Успех лечения определялся как снижение на ≥ 2 баллов по шкале боли (PIS) и на ≥ 1 балла тяжести боли (PSS) по сравнению с днем 0. Собаки, получавшие экстренное лечение (например, из-за отсутствия эффективности (LOE) ) или отозванные из-за LOE, засчитывались как неудачи в лечении, начиная со дня спасения или отмены соответственно.

Хотя исследования имели одинаковые показатели успеха на 28-й день в группах лечения, которым вводили LIBRELA (48% и 45,2%), исследования имели различия в показателях успеха в контрольных группах. Показатель успеха в контрольной группе в исследовании в США составил 36,1%, а в контрольной группе в исследовании в ЕС — 17,0%. Основываясь на этих результатах, в исследовании ЕС наблюдался больший эффект лечения по сравнению с исследованием в США, так что исследование в США не продемонстрировало значительной разницы на 28-й день. В исследовании ЕС первичная переменная эффективности была успешной и встретил статистическую значимость на 28-й день (P = 0,0018).

Данные CBPI обоих исследований продемонстрировали больший процент собак, достигших успеха в лечении в группах, получавших LIBRELA, по сравнению с контрольными группами на 42-й день. Этот показатель успеха сохранялся при третьем введении на 56-й день до конца исследования на 84-й день. В совокупности исследования в США и ЕС установили эффективность LIBRELA (инъекции бединветмаба) для контроля боли, связанной с остеоартритом у собак, при введении как минимум двух доз с интервалом в один месяц.

Исследование эффективности в США

84-дневное слепое рандомизированное контролируемое исследование было проведено в 24 ветеринарных клиниках США. В исследовании приняли участие 272 собаки, принадлежащие клиентам, с клиническими признаками остеоартрита, подтвержденными рентгенографией и ортопедическим обследованием. Зарегистрированные собаки были рандомизированы в равном соотношении в одну из двух групп лечения: LIBRELA (0,5 мг/кг, n = 135) или контрольную (стерильный физиологический раствор, n = 137) и получали лечение в дни 0, 28 и 56. Возраст собаки, масса тела колебалась от 1,0 до 17,0 лет и от 1,8 до 62,7 кг соответственно. Процент собак, считающих лечение успешным на основании оценки владельца CBPI, был выше у собак, получавших LIBRELA, по сравнению с контрольной группой для всех оценок. Исследование не смогло продемонстрировать статистическую значимость эффективности на 28-й день; однако разница в проценте успеха лечения, начиная с 42-го дня, продемонстрировала клинический эффект в группе LIBRELA по сравнению с контрольной группой.

Таблица 4. Исследование #1: процент положительных результатов на оценочный день

84-дневное скрытое рандомизированное контролируемое полевое исследование было проведено в 26 различных исследовательских центрах, расположенных в Португалии, Венгрии, Ирландии и Германии. В исследовании приняли участие 287 собак, принадлежащих клиентам, с клиническими признаками остеоартрита, подтвержденными рентгенографией и ортопедическим обследованием. Собаки были рандомизированы в равном соотношении в одну из двух групп лечения: LIBRELA (0,5 мг/кг, n = 141) или контрольную (стерильный физиологический раствор, n = 146) и получали лечение в дни 0, 28 и 56. Возраст собаки и масса тела колебалась от 1,0 до 17,5 лет и от 1,7 до 66,0 кг соответственно. Процент собак, считающих лечение успешным на основании оценки владельца CBPI, был выше у собак, получавших LIBRELA, по сравнению с контрольной группой для всех оценок. Исследование достигло статистической значимости по сравнению с контролем на 28-й день (первичная конечная точка эффективности; P = 0,0018). Разница в проценте успеха лечения, начиная с 42-го дня, продолжала демонстрировать клинический эффект в группе LIBRELA по сравнению с контрольной группой.

Таблица 5. Исследование #2: процент положительных результатов на оценочный день

Исследование безопасности в течение 6 месяцев

Исследование предельных доз:

LIBRELA (инъекция бединветмаба) вводили концентрации 15 мг/мл и 30 мг/мл. подкожно здоровым собакам в возрасте от 11 до 12 месяцев (8 собак на группу) в дозе 1 мг/кг (1 раз), 3 мг/кг (3 раза) и 10 мг/кг (10 раз) каждые 28 дней в течение семи последовательных доз. Контрольная группа (8 собак) получала инъекции стерильного физиологического раствора. В начале исследования собаки весили 5,6-11,7 кг.

Не было отмечено клинически значимых изменений при неврологическом обследовании, температуре тела, частоте сердечных сокращений и дыхания, артериальном давлении, электрокардиографии. Была проведена детальная оценка патологии плечевого, локтевого, тазобедренного и коленного суставов.

Рвота и мягкий стул отмечались во всех группах на протяжении всего исследования. Струпья на голове, шее и грудной клетке наблюдались во всех группах, кроме группы, получавшей дозу 1 мг/кг. Отмечается покраснение в месте инъекции, спорадически у 1 контрольной собаки, 2 собак в группе лечения 1 мг/кг, 5 собак в группе лечения 3 мг/кг и 5 собак в группе лечения 10 мг/кг. У одной собаки в группе лечения 3 мг/кг через 26 дней после первой дозы наблюдалась временная легкая припухлость в области лицевой части головы, которая исчезла спонтанно. У двух собак в группе лечения 3 мг/кг в последний день исследования наблюдалась лимфаденопатия без каких-либо соответствующих гистопатологических данных. У одной собаки в группе, получавшей дозу 10 мг/кг, наблюдалось круглое припухшее твердое эритематозное поражение размером приблизительно 2,5 см х 3,5 см с небольшими серозно-кровянистыми выделениями и легкими струпьями в области выбритой шеи, которые исчезли в течение 14 дней.

У одной собаки в группе лечения 1 мг/кг наблюдалось увеличение значения ЩФ в течение исследования, которое увеличилось в три раза по сравнению с верхним пределом референтного диапазона по завершении исследования. Не было никакого заметного или гистопатологического коррелята.

У одной собаки в группе лечения 1 мг/кг наблюдался умеренный некроз хряща левой локтевой кости и эрозия хряща правой локтевой кости. У одной собаки в группе лечения 3 мг/кг на рентгенограммах до лечения наблюдались легкие двусторонние энтезофиты шейки бедренной кости. По окончании рентгенографии и оценки патологии у этой собаки был обнаружен остеофит левой вертлужной впадины, легкое ремоделирование левой вертлужной впадины и тяжелые энтезофиты шейки левой бедренной кости. Микроскопически в левом проксимальном отделе бедренной кости и вертлужной впадине также отмечалась легкая или умеренная дегенерация хряща с эрозиями и истощением протеогликанов. Слабые энтезофиты шейки правой бедренной кости имели ту же степень, что и до лечения. Результаты могут свидетельствовать о прогрессировании основного заболевания опорно-двигательного аппарата, однако, нельзя исключать потенциальную связь с лечением.

Ни у одной из собак, получавших LIBRELA, в результате введения бединветмаба не развились антитела к лекарственному средству.

Дополнительные исследования безопасности:

В ходе двухнедельного лабораторного исследования безопасности восемь собак одновременно получали одну подкожную инъекцию LIBRELA в верхней части диапазона доз (1 мг/кг) и четырнадцать дней инъекционного НПВП.

Это ограниченное лабораторное исследование не предоставило достаточных данных для подтверждения заключения о безопасности одновременного применения ЛИБРЕЛА и НПВП.

В 3-месячном предварительном лабораторном исследовании безопасности с использованием незавершенного состава бединветмаба, который вводили подкожно ежемесячно в течение четырех доз, у собаки, которой вводили дозу 4 мг/кг, наблюдалась покрасневшая и/или опухшая участок на коже верхней челюсти и повышенное содержание лейкоцитов в крови, количество клеток, а также повышенный уровень глобулина и уровень фибриногена. При одной из инъекций у одной собаки, которой вводили дозу 4 мг/кг, в месте инъекции возникла эритема размером 4 х 2 см со струпом, который исчез; и у одной собаки, которой вводили дозу 1 мг/кг, в месте инъекции наблюдалась эритема размером 3 х 1 см, которая исчезла сама. У другой собаки, которой вводили дозу 1 мг/кг, наблюдались эритема в месте инъекции, струпья и слизисто-гнойные выделения в течение 18 дней.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

ЛИБРЕЛА (инъекция бединветмаба) следует хранить в холодильнике при температуре 2–8 °C (36–46 °F). Не замораживать.

Храните флаконы в коробках для защиты от длительного воздействия света. После прокола содержимое флакона следует немедленно использовать, а оставшийся раствор следует выбросить.

КАК ПОСТАВЛЯЕТСЯ

LIBRELA доступна в 5 дозировках, упакованных в стеклянные флаконы по 4 мл с экстрагируемым объемом 1 мл. Каждая дозировка доступна в картонных коробках по 2 или 6 флаконов.

Ссылки

1. Brown DC, Bell M, Rhodes L. Power of treatment success definitions when the Canine Brief Pain Inventory is used to evaluate carprofen treatment for the control of pain and inflammation in dogs with osteoarthritis. Amer J Vet Rsch 2013; 74(12):1467-1473.
2. Brown DC, Bell M, Rhodes L. ERRATUM to: Power of treatment success definitions when the Canine Brief Pain Inventory is used to evaluate carprofen treatment for the control of pain and inflammation in dogs
with osteoarthritis. Amer J Vet Rsch 2014; 75(4):353.
Approved by FDA under NADA # 141-562

Одобрено FDA в соответствии с NADA # 141-562 ZQetis. Распространение: Зоетис Инк. Каламазу, Мичиган 49007 март 2023